论文笔记｜Glymphatic System：Current Controversies
近年来，随着胶质-淋巴系统概念的提出与脑膜淋巴管的发现，越来越多研究聚焦于中枢神经系统内液体的定向运输。有研究显示，胶质-淋巴系统在清除β淀粉样蛋白和其他蛋白质中发挥关键作用。因此，胶质-淋巴系统相关研究可能成为对抗神经退行性疾病的新方向。然而，研究者在大脑中引入这些新的管道系统引发了不少争议。这篇综述阐述了我们目前对于大脑胶质-淋巴系统以及淋巴系统的了解，并尝试针对争议性的观点作出解释。
本文于2020年6月发表在Trends in Neurosciences杂志上，通讯作者是来自美国罗切斯特大学医学中心转化神经医学中心联合主任 (Co-Director) Maiken Nedergaard教授，她的主要研究方向为星形胶质细胞功能学，神经疼痛以及神经退行性疾病。
胶质-淋巴系统由动脉周围脑脊液(CSF)组成，被动脉壁的搏动所推动，其流动方向与血流一致。CSF在此与间质液(ISF)混合，这一过程由密集分布在星形胶质细胞尾足上的水通道蛋白4 (AQP4)介导。CSF和ISF的混合物通过颅神经和脊神经旁边的静脉周围间隙离开大脑，最终由位于脑膜和颅骨周围软组织的淋巴管输送出中枢神经系统。
2015年Kipnis实验室首次被发现脑膜淋巴管的存在，它是脑脊液主要的流出途径。研究者发现，脑膜淋巴管在静脉窦周围和颅底尤为发达，注射到脑实质或脑脊液的示踪剂可以在数分钟内积聚在颈部淋巴结，由此可见脑膜和颈部淋巴管对可溶性物质的引流十分迅速。图1描述了目前的类淋巴-淋巴系统液运输模型，A图显示液体流动途径可以分为五个部分：
(1)脉络膜丛产生脑脊液
(2)动脉壁搏动驱动脑脊液沿血管周围间隙深入脑实质
(3)脑脊液在AQP4支持下进入脑实质，在神经纤维网内扩散
(4)组织液与脑脊液混合并进行物质交换，聚集在静脉周围间隙
(5)通过位于脑膜和颈部的淋巴管流出大脑
右侧的两个模型绘制了不同生理状态下脑脊液流动的主导路径，B图显示，在睡眠状态中，脑脊液通过胶质-淋巴系统运输进入大脑，但在清醒状态(C图)中，绝大部分脑脊液则无法进入大脑淋巴管。
然而， AQP4是通过什么机制介导胞外示踪剂运输？ISF清除与脑膜和颈部淋巴管之间存在怎样的相互联系？我们目前尚不清楚。
为什么大脑液体运输系统以及脑膜淋巴管的存在之前没有引起科学家的注意？这可能因为在固定后的组织切片中不存在较大的动脉周围间隙，因此在活体高分辨率成像的应用之前科学家都没有注意到脑血管周围间隙的存在。那么固定的过程中发生了什么？双光子成像显示当动物死亡后，血管周围间隙会逐渐缩小并最终消失，脑脊液示踪剂随之被转移到血管周围的平滑肌层和基底膜中(图2)，这说明组织切片上的示踪剂分布反映了示踪剂在死亡后会发生位移，死后组织无法用作组织液或脑脊液运输分析。最新的小鼠在体成像研究表明，软脑膜动脉和穿入脑实质的动脉被动脉周围间隙所包围，其横截面面积甚至超过了动脉本身的直径。
那么注射示踪剂造成的颅内压增加是脑脊液内流的原因吗？有观点认为示踪剂的注射会造成颅内压（ICP）升高，然而在打喷嚏、Valsalva动作、体位改变或震颤时的ICP生理变化(10-40mmHg)远远超过注射脑脊液示像剂时记录的ICP变化(1-3mmHg)。因此在小脑延髓池注射示踪剂过程中，通常采用5-10分钟（停针）的示踪剂注射方案，在此期间，脑脊液示踪剂通常会分布在大脑底部的蓄水池中。图3显示，当颅内压恢复到基线后（20min），示踪剂开始向脑实质内流。如果采用正确的实验方案，ICP升高并不会影响实质示踪剂的分布。
β淀粉样蛋白的昼夜节律变化：产生与清除
脑实质和脑脊液中β淀粉样蛋白和tau蛋白的浓度变化遵循昼夜规律，在清醒时最高，在睡眠时最低，睡眠剥夺会导致β淀粉样蛋白负担显著增加。这种蛋白质浓度变化可能提示了在睡眠时胶质-淋巴清除打开，而在清醒时基本关闭。然而，也有人认为β淀粉样蛋白和tau蛋白的昼夜波动可能是由其产生而非清除因素引起。然而，在过表达β淀粉样蛋白的转基因小鼠中，β淀粉样蛋白的产生不受昼夜节律影响，其脑内负荷依然呈现昼夜节律变化。这可以说明，β淀粉样蛋白和tau蛋白的昼间变化更可能是被清除速率不同所导致的。
总结与讨论
近年来，研究者对脑脊液传输系统的兴趣迅速上升，我们不妨思考为什么会对这个特定的方向产生兴趣？通过证明脑胶质淋巴-淋巴系统在β淀粉样蛋白清除中的作用，我们现在已经明确了其作为运输系统的功能，在阿尔茨海默病、创伤性脑损伤和帕金森病小鼠模型中，胶质淋巴-淋巴系统清除参与神经退行性变的关键蛋白；相反，抑制脑胶质淋巴-淋巴系统会加速蛋白质积累和认知功能下降。
对脑内液体转运系统的关注也可能与抗β淀粉样蛋白临床试验的失败有关，阿尔茨海默病领域正在积极寻找抑制蛋白质聚集的替代方法。而研究大脑的废物清除系统是很有吸引力，因为这些难以清除的蛋白质可以在不需要特定转运体的情况下大量清除，这种非选择性的清除途径为阿尔茨海默病的研究提供了新思路。此外，有证据表明，β淀粉样蛋白累积是阿尔茨海默病中神经元丧失和认知能力下降的开始，认知能力下降与tau蛋白积累和小胶质细胞激活同样密切相关。
另一个原因可能是因为胶质-淋巴系统清除主要在睡眠期间活跃，人们需要睡眠来清除在清醒的大脑中堆积的废物，这也许可以解释为什么我们能够在一夜好眠后感到活力。也有研究证明，良好的睡眠状态可以改善全脑药物分布，未来的药代动力学研究应考虑到大脑活动状态。
最后，胶质淋巴-淋巴系统的提出为神经成像领域提供了一个独特的机会，如前所述，胶质-淋巴液的运输需要星形胶质细胞和脑血管系统的协调作用。我们尚未发现一种能够在宏观尺度上评估非神经细胞类型的功能状态的神经成像模式，这也将促进一些新的非侵入性神经成像方法的开发。
原文网址：The Brain's Glymphatic System: Current Controversies - PubMed
PMID: 32423764
DOI: 10.1016/j.tins.2020.04.003