白细胞介素和相关细胞因子充当先天性和适应性免疫细胞以及非免疫细胞和组织的通讯手段。因此，白细胞介素在癌症的发生、发展和控制中具有关键作用。白细胞介素可以营造一个有利于癌症生长的环境，同时对于有效的肿瘤导向免疫反应至关重要。因此，可以利用白细胞介素的这些特性来改善免疫疗法，以提高有效性并限制副作用。
长期以来，慢性炎症一直被认为是许多癌症实体致癌的驱动因素之一，例如肺癌、皮肤癌、食道癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌以及肝细胞癌。一些白介素直接诱导非免疫细胞中的信号传导并维持组织稳态。然而，在致癌作用发生之后，癌细胞中的白细胞介素信号可以成为肿瘤生长、转移扩散和癌症进展的病理机制（图1）。
响应病原体相关分子模式 (PAMP) 和危险相关分子模式的持续炎症触发核因子-κB (NF-κB) 的激活，从而引发pro-IL-1β的产生和核苷酸结合寡聚化结构域 (NOD)样受体(NLR)家族含有pyrin结构域的3(NLRP3)炎症小体激活，导致成纤维细胞、上皮细胞和髓细胞（如树突细胞 (DC)、单核细胞和巨噬细胞 (MΦ)）释放活性IL-1β。反过来，源自肿瘤起始细胞的IL-33募集巨噬细胞，巨噬细胞根据激活蛋白1 (AP-1)信号产生转化生长因子-β (TGFβ)，抑制细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) 的功能。IL-1β诱导上皮细胞产生一氧化氮 (NO) 和活性氧 (ROS)，这可能导致DNA损伤，并促进上皮细胞和骨髓细胞产生IL-6和IL-11，以及IL-22来自3型先天淋巴细胞(ILC3s) 和γδ T细胞。在稳态条件下，IL-22促进由细菌基因毒素引起的DNA修复，但在转化细胞中，IL-6和IL-11与IL-22一起迅速诱导信号转导和转录激活因子3 (STAT3)的磷酸化(P)。在多种类型的癌症中观察到 STAT3 信号的激活，并诱导转化细胞的增殖、存活、干细胞、上皮间质转化 (EMT) 和迁移。IL-1β与TGFβ一起诱导T辅助17 (TH17) 细胞分化，后者在来自DC的IL-23刺激下分泌IL-17A和IL-17F (IL-17A/F)。IL-17通常会激活 NF-κB以介导伤口愈合信号，并可能加剧新生肿瘤的生长。
癌症的生长和进展
恶性肿瘤具有一些被称为“癌症标志”的特征。重要的是，其中一些特征，即持续增殖、炎症、血管生成、主动侵袭和迁移，也是伤口愈合的标志，因此可能会被旨在组织修复的细胞因子信号恶意利用（图2）。
免疫逃逸和肿瘤进展依赖于癌细胞内在和癌细胞外在细胞因子信号。几种癌症类型被证明过度表达某些细胞因子，例如IL-6或IL-11，它们可能以自分泌方式起作用以激活磷酸肌醇3-激酶 (PI3K)-AKT-mTOR信号，从而上调糖酵解并诱导代谢重编程、核因子kappa-κB (NF-κB)、大鼠肉瘤 (RAS)-快速加速纤维肉瘤 (RAF)-丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)。这些通路反过来又会导致上皮间质转化(EMT)、增殖增加、细胞凋亡减少、细胞因子的迁移和产生增加，例如IL-8、金属蛋白酶和血管内皮生长因子(VEGF)，从而诱导血管生成。其他细胞因子，例如IL-1β、IL-13、IL-17、IL-22、IL-23和IL-35，也可以诱导EMT，从而导致肿瘤进展。肿瘤分泌的IL-8反过来诱导多形核白细胞 (PMN) 的募集。它们与单核细胞一起分化为髓源性抑制细胞 (MDSC)，从而抑制 T 辅助1 (TH1) 反应。 MDSC、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)和M2巨噬细胞 (MΦ)，被TH2型细胞因子极化，有助于转化生长因子-β (TGFβ) 池形成免疫抑制微环境。反过来，TGFβ与IL-33一起促进调节性T细胞（Treg细胞）的分化，Treg细胞具有高亲和力的IL-2受体（IL-2R）并且是IL-10的主要来源，在慢性条件下抑制抗肿瘤回应。或者，与IL-6一起，TGFβ促进TH17细胞分化以产生IL-17并进一步促进MDSC 募集和分化。
癌症免疫监测
尽管有过多的致癌因素不断诱导细胞发生恶性转化，但免疫系统通过免疫监视识别并消除了大多数这些转化细胞。先天免疫细胞，即NK细胞、自然杀伤T细胞 (NKT细胞) 和γδ T细胞，拥有一系列进化上保守的“改变自我”和激活受体，可以识别和消除转化细胞。该过程取决于这些细胞中穿孔素、颗粒酶B和干扰素-γ（IFNγ）的产生。干扰素可直接诱导肿瘤细胞凋亡并触发一系列趋化因子以启动先天免疫细胞的募集并诱导促炎性抗肿瘤细胞因子的产生。在免疫原性癌细胞死亡后，肿瘤细胞释放的抗原被APC（主要是DC）吸收，并进入引流淋巴结以启动抗原特异性适应性免疫反应的发展。在那里，细胞因子环境对T细胞起着决定命运的作用（图3）。
自然杀伤(NK)细胞带有一组受体，可以识别和消除转化细胞。危险相关分子模式，例如从恶性细胞释放的高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)，由常驻抗原呈递细胞处理，例如树突细胞 (DC) 和巨噬细胞 (MΦ)。反过来，这些细胞产生IL-12和IL-15 以促进NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的细胞毒活性并诱导干扰素-γ (IFNγ) 释放。驻留和募集的单核细胞在启动后分化为巨噬细胞样细胞，并有助于IL-12 和IFNγ池。装载有肿瘤抗原的DC迁移到引流淋巴结，在那里它们将加工过的抗原与主要组织相容性复合物II类分子一起呈递给初始T细胞。幼稚T细胞起源于骨髓中的淋巴祖细胞，在那里它们需要IL-3增殖信号，并在胸腺中进一步由IL-7促进发育。淋巴结中DC分泌的IL-12触发T-box转录因子T-bet（也称为 TBX21）的表达，它定义了T辅助1 (TH1) 细胞极化。受到刺激时，TH1细胞和CTL迁移到肿瘤部位并产生 IL-2，从而导致淋巴细胞快速增殖（由圆形箭头表示）和抗原特异性反应的放大。CTLs和TH1细胞利用穿孔素和颗粒酶杀死肿瘤细胞并释放IFNγ，可直接诱导肿瘤细胞凋亡并引发M1巨噬细胞极化。 DC与M1巨噬细胞一起产生维持 TH1 细胞极化和放大 IFNγ 产生所必需的 IL-12。 M1巨噬细胞分泌的IL-10、巨噬细胞和DC分泌的IL-27以及TH17细胞和T滤泡辅助 (TFH) 细胞分泌的IL-21也可以增强细胞毒性作用。
癌症免疫逃避
尽管癌症免疫监视和免疫编辑具有强大的作用，但恶性细胞可能会进化以逃避抗肿瘤反应并利用外在免疫抑制机制进行进展。通过这种方式，它们可能会分泌能够控制抑制抗肿瘤免疫的细胞类型的物质，例如Treg细胞、ILC3、TH17 细胞、TH2细胞、M2巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞 (MDSC)，并诱导抗肿瘤细胞的无反应性通过他们的代谢重编程，将平衡推向癌症进展。另外，癌细胞可以诱导 肿瘤微环境中免疫细胞的代谢重编程和代谢的全身变化，这可以诱导从促炎反应到免疫抑制反应的转变。
因此，肿瘤衍生物质的积累和慢性炎症反应使得抗肿瘤免疫无法抑制肿瘤的生长和进展，导致不受控制的肿瘤生长和远处转移，并限制了靶向治疗的疗效。
癌症治疗中的白细胞介素
由于一些白介素调节免疫监视从而控制肿瘤，因此临床医生在过去几十年中尝试将它们用于癌症治疗。然而，事实证明，白细胞介素治疗癌症具有挑战性，因为它在有效性方面没有达到预期，同时在某些情况下还会遇到严重的毒性作用。由于白细胞介素也会促进癌症进展，因此中和它们的活性已成为一种潜在的途径。
有报告建议几种白介素作为生物标志物，但到目前为止，美国食品和药物管理局的肿瘤治疗指南中还没有将白介素作为生物标志物。图4概括了白介素治疗性开发的最新进展，涵盖了白介素中和疗法以及基因重组和工程白介素的使用。
IL-2是第一个被批准用于癌症治疗的白介素，尽管它的使用带来了重大的安全问题。最近的进展侧重于修饰白介素以降低毒性并提高重组和/或工程化白介素的治疗效果，可能有助于克服这个问题。此外，白细胞介素在ACT中发挥着关键作用，这是过去十年癌症治疗的一项突破性成就。白介素如IL-2、IL-7和IL-15 已被广泛用于改善过继细胞的体外扩增和分化，并通过共同给药或通过将它们基因工程改造到转移细胞中来补充人类的 ACT 治疗
小结
白细胞介素包含协调TME和控制肿瘤-免疫细胞串扰的关键元素，因为它们是大型细胞因子网络中的重要参与者。尽管白细胞介素或白介素靶向治疗在走向临床的道路上仍有重大障碍需要克服，但过去十年在癌症生物学中对白介素进行的深入基础研究将有助于我们更好地了解白介素治疗的机制，从而为新战略的发展。此外，还有大量令人兴奋的新的癌症白细胞介素治疗临床前和临床研究，这些研究将在未来几年产生有趣的结果。