FOP当前治疗注意事项与药品分类（共三类）
本文翻译自：
THE MEDICAL MANAGEMENT OF FIBRODYSPLASIA OSSIFICANS PROGRESSIVA: CURRENT TREATMENT CONSIDERATIONS
第六-七章：VI. CURRENT TREATMENT CONSIDERATIONS~VII. CLASSES OF MEDICATIONS (TABLE 1)：CLASS I MEDICATIONS
原文发布：2021年4月
多爸记：文档中列出三类药物，
第一类：我们所说的常规药物，就是医生经常使用也能容易找到的，我就这些叫做”防控药物“吧。
第二类：通过国内外专家对FOP研究的深入，发现从理论上好像行得通，而且已经上市在治疗其他疾病，有可能存在治疗FOP的潜在机会，我暂且叫做”试探药物“吧，例如：伊马替尼。
第三类：直接目标ACVR1突变、阻断BMP信号接收和传递等在研预研的靶向药，例如P药，2477，雷帕霉素等等这些，我们暂且叫做”靶向药物“。
第一类和第二类是目前我们患者或医生可以选择和考虑的，作为大家日常维持，控制发展，临床试用等支持性治疗。第三类就是我们翘首期盼的新药。这三大类清单是2021年FOPorg官方列举的。当然，也同时指出，目前没有药物能够阻止FOP的发展，因此，结合大家自身的情况，请谨慎使用，仅做参考！！！有不妥或不清晰之处，还请生物医学等领域专家、患者以及患者家属多加指导。
以下是正文：
截至目前，全球还没有针对FOP的既定预防和治疗的办法。医生在评估针对FOP的试验性治疗时，认为这种疾病的罕见性以及不同患者的严重发展程度给临床治疗带来了极大的不确定性。
在评估每种潜在的治疗方法时，我们会去关注药物当前对人体的作用机制，因为会关系到FOP患者自身的发病机制。每种药物在临床治疗FOP时，都要平衡药物所产生的不确定性，是否存在安全性的问题，是否能够减少FOP的致残几率，以及在突然的爆发期间患者需要承受的痛苦。根据目前积累的药物试验、日常治疗经验、对每种药物安全性的认识，大致分为以下三类药物：
第一类药物：已经广泛用于控制 FOP的症状（肿胀和疼痛）或慢性关节疾病（急性发作）的药物，这药物通常副作用很小。
例如：短期使用高剂量皮质类固醇类药物，以及使用非甾体类抗炎药 (NSAID) 和 COX-2 抑制剂。
第二类药物：关于FOP各方面的研究，具有一定的医学理论应用基础，且已经上市销售，并被批准用于治疗其他疾病的药物，通过临床医生的实践，仅表明了具有有限或充分效果的药物。
例如：白三烯抑制剂、肥大细胞稳定剂、氨基双磷酸盐（帕米膦酸盐、唑来膦酸盐）和特定的酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）。
第三类药物：在研发中的新药。
例如：ACVR1/ALK2 信号转导抑制剂、靶向激活素A或ALK2的单克隆抗体、视黄酸受体γ 激动剂。
医生在治疗FOP患者时要牢记！当前的这些药物，包括迄今为止采用的任何药物均未被证实可以改变FOP的自然发展历程。
我们再次强调，本报告反馈了全球医学专家对各类缓解症状药物的经验和建议，仅此作为一部有争议的治疗指南。虽然每个FOP患者都有功能的身体特征，但是个体之间存在着差异，这些差异可能会影响使用药物后的
注意：第一类药物：在皮质类固醇、强的松停药时，或突然发作已经超过了48小时，这是可以考虑使用非甾体抗炎药进行治疗。可以使用COX-2抑制剂替代传统的非甾体抗炎药（NSAID）。同样，与所有非甾体抗炎药一样，要给与胃肠道的保护措施。如果考虑长期使用 COX-2 抑制剂，应该经常监测血常规与肝肾功能。有心血管疾病病史的FOP患者和已经完全被FOP固定，不能行动的老年FOP患者，应该谨慎使用 COX-2 抑制剂。
在皮质类固醇、强的松停药时，或突然发作已经超过了48小时，这是可以考虑使用非甾体抗炎药进行治疗。可以使用COX-2抑制剂替代传统的非甾体抗炎药（NSAID）。同样，与所有非甾体抗炎药一样，要给与胃肠道的保护措施。如果考虑长期使用 COX-2 抑制剂，应该经常监测血常规与肝肾功能。有心血管疾病病史的FOP患者和已经完全被FOP固定，不能行动的老年FOP患者，应该谨慎使用 COX-2 抑制剂。
补充第四类药（本章未曾列出，F整理自手册自其他章节）
** FOP 中的局部镇痛药 **
还有几种外用药物，如凝胶类、喷雾或软膏类的药物，可用于治疗肌肉和骨骼的疼痛。在一项对比三种可用的治疗局部疼痛的应用研究，软组织损伤，包括了对治疗的反映、僵硬改善、活动受限以及运动疼痛的整体评估中，酮洛芬凝胶在治疗急性炎症方面优于吡罗昔康凝胶，略优于双氯芬酸凝胶。据报道，酮洛芬凝胶还具有“冷却效果”。在一项head-to-head比较研究中，将一系列药物每天使用 3 次。在临床研究中，局部非甾体抗炎药通常每天使用三次以治疗急性疼痛。
在FOP中，外用非甾体类药物曾被用于治疗急性和慢性疼痛，每天使用3-4次。再使用酮洛芬凝胶治疗FOP肌肉骨骼疾病时，5%凝胶的复合制剂通常是初始计量，有的可能要调高至15-20%。
（这段看看就好）其他外用药物包括利多卡因贴或凝胶（均为5%）。这个药最适合局部神经性疼痛的患者。辣椒素软膏是一种来自辣椒的生物碱，被认为可以消耗初级传入（感觉）神经元的P物质，可能在FOP疼痛控制方面具有理论上的功效。然而，临床应用非常有限，请谨慎使用。
酮洛芬凝胶（法斯通酮洛芬凝胶）
吡罗昔康（康定好 吡罗昔康搽剂）
双氯芬酸凝胶（英太青双氯芬酸钠凝胶）
第一类药物：已经广泛用于控制 FOP的症状（肿胀和疼痛）或慢性关节疾病（急性发作）的药物，这药物通常副作用很小。例如：短期使用高剂量皮质类固醇类药物，以及使用非甾体类抗炎药 (NSAID) 和 COX-2 抑制剂。
Prednisone（泼尼松/强的松）
通用名称：Prednisone（泼尼松/强的松）
药品名称：Prednisone（泼尼松/强的松）
药品类别：皮质类固醇
用途与建议：
减少淋巴细胞和巨噬细胞的聚集和组织渗透：有效的抗炎药物：减少炎症，肿胀和水肿，特别是当涉及下巴，喉咙和主要关节。
不要用于涉及胸部或背部的突发事件。
剂量说明：
用于涉及FOP主要关节的急性发作：口服用药，每天清晨服用，2mg/kg，连续服用4天。注：FOP爆发通常由于过度劳累和软组织损伤导致。轻微碰撞或擦伤后不需用药。另外，牙科或外科需根据医嘱，采取预防性措施可使用前列腺素。
最大剂量：100mg/天。如果出现突然发作，可以再连续用药4天。特别是在影响呼吸和吞咽的情况下，应在爆发症状后24小时内服用，以达到最大药效。（药物应和食物一起服用）
患者可以考虑通过高剂量的注射静脉皮质类固醇治疗（methylprednisolone甲泼尼龙或prednisolone泼尼松龙），但一定要在医院中进行，用以检测潜在危险的高血压副作用。皮质类固醇治疗的标准方案如下：
Methylprednisolone（甲泼尼龙）连续3天，每天7-15mg/kg，或者静脉注射prednisolone （泼尼松龙）每天20mg/kg-30mg/kg，连续3天。
有些医院会进行间隔治疗，这样能让病人有更好的耐受。例如：
第1天：20-30mg/kg的，静脉注射prednisolone （泼尼松龙）
第2天：无药物
第3天：20-30mg/kg的静脉注射prednisolone （泼尼松龙）
第4天：无药物
日5：20-30mg/kg的静脉注射prednisolone （泼尼松龙）
总剂量不超过1000mg。
注：Methylprednisolone (NSC-19987，甲泼尼龙) 是一种人工合成的皮质类固醇，具有抗炎和免疫调节特性。Methylprednisolone 可激活 ACE2 和降低 IL-6 水平，这样来改善严重或危重的 COVID-19。Methylprednisolone 可显著地减少自噬和凋亡。
主要副作用：
臀部血管坏死、糖尿病、白内障、骨质疏松症-库欣氏病、慢性依赖性、免疫抑制、肾上腺抑制、生长迟缓、痤疮、消化性溃疡、高血压、青光眼、体重增加、皮肤淤青、睡眠和情绪障碍。
Ibuprofen（布洛芬）
通用名称：Ibuprofen（布洛芬）
药品名称：美林（Motrin，强生）、雅维（Advil，辉瑞）
药品类别：非类固醇抗炎药物（非甾体抗炎药，非特异性COX-1，COX-2抑制剂）
用途与建议：
抗炎和抗血管生成。在爆发期间的通过抑制炎症前列腺素的产生来症状缓解；在预防FOP发作中具有潜在用途。
剂量说明：
儿童：根据需要，每6小时，口服4-10mg/kg。
成人：根据需要，每6小时，口服200-800mg/kg。
（药物应与食物一起服用）。
主要副作用：
胃肠道出血
肾功能受损
Indomethacin（吲哚美辛）
通用名称：Indomethacin（吲哚美辛）
药品名称：Indocin（消炎痛）
药品类别：非类固醇抗炎药物（非甾体抗炎药，非特异性COX-1，COX-2抑制剂）
用途与建议：
抗炎和抗血管生成。在爆发期间的通过抑制炎症前列腺素的产生来症状缓解；在预防FOP发作中具有潜在用途。
剂量说明：
儿童：每天口服，2-4mg/kg：或每天口服，150-200mg/kg（以较少者为准）：
成人：每日三次，口服50mg。（必须用食物服用药物）。
主要副作用：
胃肠道出血
肾功能受损
Celecoxib( 塞来昔布 )
通用名称：Celecoxib( 塞来昔布 )
药品名称：Celecoxib( 塞来昔布 )、辉瑞只要：西乐葆
药品类别：cyclo-oxygenase-2 inhibitors 环氧酶抑制剂
用途与建议：
抗炎和抗血管生成；突发期间的症状缓解；抑制”炎性前列腺素“的产生，在预防FOP发作中具有潜在用途。
剂量说明：
儿童和成人：100-200mg，隔日服用，具体用量遵医嘱。
- 对与急慢性发作，不超过250mgs/M2 或 6mg/kg ，隔日用药（以较低用量为准；最接近100mg的倍数），用药超过16个月，每日最大用药剂量不能超过600mg。药物与含有脂肪类的零食一起服用，可以帮助最大程度的吸收。儿童用药酌情，尚未批准用于儿科。
- 需要检测患者的肝肾功能是否能够承受。
- 有心血管病史的FOP患者或严重不能活动或不能走动的年长FOP患者应谨慎使用。
- 对磺胺类药物、阿司匹林过敏的患者或敏感性哮喘患者不能服用。
主要副作用：
消化道出血
肾功能受损
有心脑血管风险
对磺胺类药物、阿司匹林过敏的患者或敏感性哮喘患者不能服用。
第二类药物：关于FOP各方面的研究，具有一定的医学理论应用基础，且已经上市销售，并被批准用于治疗其他疾病的药物，通过临床医生的实践，仅表明了具有有限或充分效果的药物。
例如：白三烯抑制剂、肥大细胞稳定剂、氨基双磷酸盐（帕米膦酸盐、唑来膦酸盐）和特定的酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）。
Montelukast（孟鲁司特钠片）
通用名称：Singulair（孟鲁司特钠片）
药品名称：顺尔宁(Singulair)
药品类别：白三烯受体拮抗剂
用途与建议：阻断炎症介质；与环加氧酶抑制剂有互补作用。
剂量说明：
儿童（2-5岁）：4mg，睡前口服；
青少年（6-14）：5mg，睡前口服；
成人：10mg，睡前口服；
主要副作用：
一般耐受性良好。
罕见：血管性水肿、头痛、流感样综合征、疲劳、腹痛；
可能会影响行为或情绪变化。
应监测患者的行为和情绪变化。
Pamidronate （帕米膦酸盐）
通用名称：帕米膦酸盐
药品名称：阿可达
药品类别：氨基双膦酸盐
用途与建议：
抗炎和抗血管生成；对早期血管生成、纤维增生病变有潜在抑制作用；面对长期或间隔服用高剂量糖皮质激素会导致严重的骨质损失，该药在骨重塑和保护正常骨骼免受此类药物的影响已获得公认的效果。
剂量说明：
儿童（2-3 岁）：0.75mk/kg/天，连续三天的缓慢静脉注射；
3 岁以上儿童、青少年和成人：1.0 mk/kg/天，连续三天的缓慢静脉注射。
静脉注射时间尽量缓慢，注射时间不能少于4-5个小时。
应在治疗前和治疗后的 14 天内每天让患者提供FOP发作的照片和纪录临床测量值。
治疗前和治疗后 6 周应进行受影响区域的 X 片，用来记录任何异位骨化的形成。
主要副作用：
一般耐受性良好。
肾功能不全者禁用。
在进行帕米膦酸钠静脉输注期间，会产生发热、不适和肌痛为特征的急性反应，可能持续 18-24 小时。用对乙酰氨基酚预先治疗可能会减轻症状。如果出现发烧或其他急性期反应症状，请给予标准对乙酰氨基酚治疗。帕米膦酸不能用于低血钙患者，因为可能会导致手足抽搐，并且会使 FOP 患者的低血钙情况在后续治疗非常困难。应为帕米膦酸盐的患者提供每日口服钙和维生素 D 补充剂（不仅仅是在输注的日子里，而是每天连续至少两周）。
儿童频繁高剂量使用氨基双膦酸盐会导致骨硬化症和小范围的股骨骨折。
另请参阅文本中有关下颌骨坏死的注意事项。
Zoledronate （唑来膦酸盐）
通用名称：唑来膦酸盐
药品名称：Zometa 择泰
药品类别：氨基双膦酸盐
用途与建议：
抗炎和抗血管生成；对早期血管生成、纤维增生病变有潜在抑制作用；面对长期或间隔服用高剂量糖皮质激素会导致严重的骨质损失，该药在骨重塑和保护正常骨骼免受此类药物的影响已获得公认的效果。
剂量说明：
成人（18 岁及以上）：30 分钟内缓慢静脉输注 5 毫克。不适用于儿童。
患者应在唑来膦酸盐治疗前进行以下血液检查：血清钙、磷酸盐白蛋白、碱性磷酸酶、BUN、肌酐、CBC。
在治疗期间和治疗后，所有患者都应每天接受足够的膳食钙和维生素 D 补充剂。
应在治疗前和治疗后的 14 天内每天让患者提供FOP发作的照片和纪录临床测量值。
治疗前和治疗后 6 周应进行受影响区域的 X 片，用来记录任何异位骨化的形成。
主要副作用：
一般耐受性良好。肾功能不全者禁用
用药急性反应包括：发热、不适和肌肉疼痛等特征，通常在静脉输注唑来膦酸盐期间发生，并可能持续 18-24 小时。
用乙酰氨基酚预先治疗可能会减轻症状。如果出现发烧或其他急性期反应症状，请给予标准对乙酰氨基酚治疗。
唑来膦酸能用于低血钙患者，因为可能会导致手足抽搐，并且对 FOP 患者的后续治疗可能会非常困难。应向所有接受唑来膦酸盐治疗的患者提供每日口服钙和维生素 D 补充剂（不仅仅是在输液当日，而是每天连续补充，至少两周）。
儿童频繁高剂量使用氨基双膦酸盐会导致骨硬化症和小范围的股骨骨折。
另请参阅文本中有关下颌骨坏死的注意事项。
Imatinib（伊马替尼）
通用名称：Imatinib（伊马替尼）
药品名称：Gleevec（格列卫、甲磺酸伊马替尼）
药品类别：选择性酪氨酸激酶抑制剂
用途与建议：
通过阻断 c-Kit、HIF1-α、PDGFRα 和多种 MAP 激酶产生脱靶效应
剂量说明：
儿童和青少年：口服：340 mg/m2/day，每天一次；最大日剂量：600 毫克/天。
成人：每天一次 400 毫克；每天可增加至 600 毫克；增有过使用量增加至每天 800 毫克的案例。
根据患者的肾和肝损伤程度、血液中毒和非血液中毒进行用药剂量的调整。
伊马替尼应该始终在成人或儿科肿瘤学家或风湿病学家的指导下开具处方。
主要副作用：
迄今为止还没有进行随机安慰剂对照试验来证明疗效；一个案例系列表明，降低骨化分布和骨化程度可能有效果，但都是诊疗中的传闻。
最常见的副作用：
**骨髓抑制：**可能会导致骨髓抑制（贫血、中性粒细胞减少和血小板减少），通常发生在治疗的前几个月内。中性粒细胞减少的中位持续时间为 2 至 3 周；血小板减少症的中位持续时间为 2 至 4 周。服药第一个月每周监测一次血细胞计数，第二个月每两周监测一次，之后根据临床需要监测。
**液体潴留/水肿：**伊马替尼通常与液体潴留、体重增加和水肿有关（风险随着剂量增加和年龄 >65 岁而增加）
**胃肠道毒性：**伊马替尼与中度呕吐有关；可以推荐使用止吐药来预防恶心和呕吐。可能引起胃肠道刺激；与食物和水一起服用以减少刺激。
**肝毒性：**可能发生肝中毒；在开始之前和每月，或之后根据需要监测肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶）。
**肾毒性：**伊马替尼与肾功能下降有关；可能与治疗持续时间有关。
第三类药物：在研发中的新药。例如：ACVR1/ALK2 信号转导抑制剂、靶向激活素A或ALK2的单克隆抗体、视黄酸受体γ 激动剂。
ACVR1/ALK2 Signal Transduction Inhibitor (STI) （ACVR1/ALK2信号传导抑制剂 )
通用名称：ACVR1/ALK2 Signal Transduction Inhibitor (STI) （ACVR1/ALK2信号传导抑制剂）
药品名称：
- Saracatinib (Astra Zeneca; STOPFOP Investigators) 萨拉卡替尼（阿斯利康公司，STOPFOP调查组）
Sponsor（赞助商）：
- VU University Medical Center（澳洲维多利亚大学-VU大学医学中心）
Collaborators（合作商）：
- Royal National Orthopaedic Hospital NHS Trust （皇家国家骨科医院 NHS 信托）
- Klinikum Garmisch-Patenkirchen（德国Garmisch-Patenkirchen医院）
- University of Oxford（牛津大学）
- Brigham and Women's Hospital （哈佛大学第二大附属医院-Brigham and Women's医院）
- AstraZeneca （阿斯利康制药公司）
- Innovative Medicines Initiative （欧洲创新药物计划-IMI）
2. IPN60130 (Ipsen); 待更新。。。
3. BCX9250 (Bio Cryst);待更新。。。
4. INCB000928 (Incyte);待更新。。。
5. Ker-047 (Keros)待更新。。。
药品类别：信号传导抑制剂
用途与建议：阻断ACVR1/ALK2信号传导
剂量说明：暂无说明，药物正在进行临床试验。
主要副作用：
可在此处查看有关信息:
www.ifopa.org/ongoing_clinical_trials_in_fop
Monoclonal Antibody Against ACVR1/ALK2 （ACVR1/ALK2 单克隆抗体）
通用名称：ACVR1/ALK2 单克隆抗体
药品名称：DS-6016 (DaiichiSankyo)
药品类别：ALK2 抗体
用途与建议：在细胞表面阻断 ACVR1/ALK2
剂量说明：暂无说明
主要副作用：暂无说明
mTOR Inhibitors （mTOR抑制剂）
通用名称：mTOR抑制剂
药品名称：Rapamycin (Kyoto University) 雷帕霉素（京都大学）
药品类别：mTOR抑制剂
用途与建议：抑制 ACVR1/ALK2 信号转导
剂量说明：暂无说明，正在进行的 II 期临床试验
主要副作用：暂无说明
Monoclonal Antibody Against Activin A （单克隆激活素 A 抗体）
通用名称：单克隆激活素 A 抗体
药品名称：Garetosmab (Regeneron) Garetosmab/REGN2477（再生元）
药品类别：Activin A Antibody （ 激活素A抗体）
用途与建议：Blocks Activin A signaling through mutant ACVR1/ALK2 （阻断由ACVR1/ALK2 突变引起的激活素A信号）
剂量说明：暂无说明，正在进行的 III 期临床试验
主要副作用：
可在此处查看有关信息:
www.ifopa.org/ongoing_clinical_trials_in_fop
Retinoic Acid Receptor-γ Agonists （视黄酸受体-γ激动剂）
通用名称：Retinoic Acid Receptor-γ Agonists （视黄酸受体-γ激动剂）
药品名称：Palovarotene (Ipsen) 帕洛瓦罗汀（俗称：P药 益普生）
药品类别：RAR-**γ Agonist （RAR-γ激动剂）
用途与建议：Inhibits Ectopic Chondrogenesis （抑制异位软骨形成）
剂量说明：暂无说明，正在进行的 III 期临床试验，21年已提交FDA审批，21年年底11月FDA发布审批结果。
主要副作用：
可在此处查看有关信息:
www.ifopa.org/ongoing_clinical_trials_in_fop
多多爸（ 微信: Aspirinic）
”天使的珊瑚FOP关爱之家“ 微信群主：
明明：微信号: gogoniluyo
方方：微信号: lengmou1314520
多多爸： 微信号: Aspirinic
微信群/公众号搜索：天使的珊瑚FOP关爱之家
注：为避免入错群，请家长/患者入群前，准备好ACVR1的基因检测报告。
