2019 年国庆前夕，国家药监局（NMPA）发布了《药品注册管理办法》（修订版征求意见稿）。这部对于中国药品注册管理重新全面梳理和定位的文件，肯定会纠缠爱学习的制药企业注册人员和相关技术人员。
这部《药品注册管理办法》（征求意见稿）共分 11 章 129 条，内容覆盖了在中国境内申请药品上市的方方面面，在多个领域和最新法规保持同步，并涵盖现实存在而以往法规忽略的问题，例如：疫苗特殊管理要求、处方药向非处方药的转换、某些非处方药的直接申请、MAH 身份的引入、各类优先审评审批的具体要求（突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批）、研制现场核查和生产现场核查的具体实施以及和 GMP 检查的关联处理等。
注册人员必须从宏观角度出发
重构自己的知识体系
制药行业以合规压力大和对从业者素质要求高而知名，而制药公司的注册人员又处在关键位置，承担着把研发人员辛苦整理的数据按照药政当局规定格式提交给相关部门，并持续进行技术沟通，以促进项目成功被批准的重任；因此，要求注册人员具备较高业务素质、责任心强的职责素养并不过分。
在新的《药品管理法》颁布之后，国家药监局已经明确说明，将在未来一段时间高密度地推出相关法规和指导原则；可以说，药企注册人员需要拟定新的学习计划，以迎接很快就铺面而来的新法规、新指导原则和新的通知等。
为了提醒注册人员重构自己的知识体系，建议学习和研究如下法规和指导原则：
※ 《中华人民共和国药品管理法》
※ 《中华人民共和国中医药法》
※ 《中华人民共和国疫苗管理法》
※ 《中华人民共和国行政许可法》
※ 《中华人民共和国药品管理法实施条例》
※ 《药品注册管理办法》（草案和后续定稿文件）
※ 《药品生产监督管理办法》（草案和后续定稿文件）
※ 《药品经营监督管理办法》（草案和后续定稿文件）
※ 《中国药典》（2020 年版草案）
※ 《对部分 ICH 三级指导原则转化实施建议公开征求意见的通知》中提到的 ICH 相关指南
※《对 ICH Q 系列指导原则转化实施建议公开征求意见的通知》中提到的 ICH 相关指南
※全国人大、国务院、国家药监局和各省局发布的涉及 MAH 的相关法规和指南文件等。
当然，对于过去药监局发布的依然有效的法规文件，注册人员必须熟知和掌握。
药品上市许可持有人制度的全面引入
从 2016 年启动的药品上市许可持有人（MAH）制度可以说是近几年药政改革中居于核心位置的政策变化，目的就是讲药品注册持有和药品生产、销售等主体实施分离，充分调动社会各界积极性，实现资源优化配置。
在刚颁布的《药品管理法》修订版和《药品注册管理办法》（草案）中，都突出 MAH 的作用和责任。经过统计，在这部草案文件中，共有 15 条都提及 MAH 应该在药品注册、临床试验实施、接受各类合规检查、履行上市后研究和上市后管理等药品全生命周期中承担相应的责任。
国庆期间发生的上海医药工业研究院因为拒绝接受 FDA 检查而被警告的事件，也充分说明药品 MAH 和受托机构进行充分沟通和责任界定是非常必要的。
例如在《药品注册管理办法》草案的第 46 条就规定：（基本要求）药品注册检查，是指对申请人开展的药物非临床研究、药物临床试验、申报生产研制现场和生产现场开展的检查，以及必要时对药品注册申请所涉及的原辅包等生产企业、供应商或者其他委托机构开展的延伸检查。
上面这些规定和实例都说明，作为承担未来药品被监管责任的 MAH，必须做好物质准备和心理准备，而作为 MAH 所属的注册人员必须对于所应该承担的责任，所应管理的外部委托单位进行充分风险评估和管理。
根据《药品注册管理办法》草案这部分内容的要求，为了构建关于这部分工作的知识体系，建议药品注册人员学习：
※《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》
※国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41 号）
※《总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》（食药监药化管〔2016〕86 号）
※《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿）
※《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68 号）
※《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018 年第 66 号）
※ 国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人试点工作药品生产流通有关事宜的批复》（国药监函〔2018〕25 号）
※《国家药监局综合司关于药品上市许可持有人持有药品批准文号变更生产场地有关问题的复函》（药监综药注函〔2019〕237 号）
※ 各省局关于 MAH 试点的相关法规文件
在这一部分，我认为目前法规框架对于 MAH 制度规定还是存在不足的，建议引入药品上市许可申请人（MAA）概念，以便和药品上市后承担管理责任的 MAH 相对应。
临床试验管理的继往开来
药物临床试验是评价拟上市药品是否具有足够有效性和安全性的关键部分，也是药品研发工作中耗费资金较多的工作之一。自 2015 年 7.22 事件以来，药监局对于临床试验合规检查力度保持持续高压，应该说，临床试验规范管理和数据真实得到很大强化和保证。
这次修订的《药品注册管理办法》草案不仅延续了《药品注册管理办法》（2007 年修订版）的大部分管理规定，还对 2015 年以来药政改革成果进行吸纳和梳理并包含了很多新的内容，例如：临床试验由审批制变革为默示许可制、境外临床试验数据接受、GCP 由认证制变革为备案制、临床试验年度报告制度、临床试验期间的变更管理和风险管理制度、临床试验进行期间药物拓展使用等新规定。
应该说，从目前这部《药品注册管理办法》草案看，这部文件所提及的药物临床试验主要服务于上市许可的目的。而实际上，还有一些临床试验的目的不是为了支持药品上市许可，而是为了其他目的的，例如某些临床试验研究目的就是为了积累真实世界证据、支持中医/循证医学证据、再生医学研究等。对于这些不以支持药品上市为目的的临床研究，本草案文件没有提及，估计也受限于目前的管理体制。
而在美国，FDA 管理的 IND 就包括三类 IND，分别是：Investigator IND、Emergency Use IND 和 Treatment IND；其中只有最后一种 IND 研究目的是支持药品上市许可。
不过，这部《药品注册管理办法》草案还是给人带来一丝心意，例如第 34 条规定：（其他）对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经伦理委员会审查和知情同意后，可以按照相关部门有关要求, 在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。这里的规定就类似美国 FDA 所管理的第二种 IND-Emergency Use IND。
根据《药品注册管理办法》草案这部分内容的要求，为了构建关于这部分工作的知识体系，建议药品注册人员学习：
※《药品注册管理办法》（草案和后续定稿本）
※《药物临床试验质量管理规范》
※《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018 年第 50 号）
※《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015 年第 117 号）
※《国家食品药品监督管理总局关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告》（2015 年第 166 号）
※《国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015 年第 169 号）
※《关于药物临床试验机构和合同研究组织开展临床试验情况的公告》(2015 年 第 172 号)
※《国家食品药品监督管理总局国家卫生和计划生育委员会中国人民解放军总后勤部卫生部关于开展药物临床试验机构自查的公告》（2015 年第 197 号）
※《总局关于药物临床试验数据自查核查撤回注册申请情况的公告》（2015 年第 201 号）
※《总局关于广东百科制药有限公司等八个企业撤回注册申请的公告》（2015 年第 222 号）
※《总局关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告》（2015 年第 228 号）
※《总局关于 8 家企业 11 个药品注册申请不予批准的公告》（2015 年第 229 号）
※《总局关于 90 家企业撤回 164 个药品注册申请的公告》（2015 年第 255 号）
※《总局关于 62 家企业撤回 87 个药品注册申请的公告》（2015 年第 259 号）
※《总局关于 14 家企业 13 个药品注册申请不予批准的公告》（2015 年第 260 号）
※《总局关于 82 家企业撤回 131 个药品注册申请的公告》(2015 年第 264 号)
※《总局关于 154 家企业撤回 224 个药品注册申请的公告》(2015 年第 287 号)
※《总局关于 128 家企业撤回 199 个药品注册申请的公告》（2016 年第 21 号）
※《总局关于 11 家企业撤回 21 个药品注册申请的公告》（2016 年第 45 号）
※《总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告》（2016 年第 81 号）
※《总局关于 7 家企业 6 个药品注册申请不予批准的公告》（2016 年第 92 号）
※《总局关于 15 家企业撤回 22 个药品注册申请的公告》(2016 年第 109 号)
※《总局关于药物临床试验数据自查核查撤回品种重新申报有关事宜的公告》（2016 年第 113 号）
※《总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告》（2016 年第 142 号）
※《总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告》（2016 年第 171 号）
※《总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告》（2016 年第 202 号）
※《总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告》（2017 年第 42 号）
※《总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告》（2017 年第 59 号）
※《总局关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告》（2017 年第 63 号）
※《总局关于 106 家企业撤回 135 个药品注册申请的公告》（2017 年第 80 号）
※《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》
※《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015 年第 257 号）
※《总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告》（2016 年第 87 号）
※《征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请》
※《生物等效性研究的统计学指导原则和高变异药物生物等效性研究技术指导原则的通告》
※《高变异药物生物等效性研究技术指导原则的通告》
对于临床试验管理，笔者认为这部草案还存在两个不足：第一是对于 IV 临床试验是否需要申请和批准，没有明确规定。第二是临床试验用药物的质量管理要求还失于泛泛。
EU GMP 的附录 13 是专门针对临床试验阶段药物质量管理的规范，美国 FDA 也为 I 期和 II、III 期临床试验用药物质量管理制定了指南，而中国目前的《临床试验用药物生产质量管理规范》还处于草案状态，亟待尽快定稿实施。
各药品注册分类拟重新调整
药品分类一直牵动药企注册人员的神经，因为不同分类的药物注册所需提交的资料数量、申报流程和耗费时间、资金存在明显差距。这部《药品注册管理办法》（草案）不仅对于化学药品分类进行了重新描述，还对中药产品和生物制品都进行了重新描述，展示了意欲修订中药和生物制品注册分类的可能。
表1：各类药品注册分类对比情况
说明：草案第五条提供了最新的分类描述。
上述药品分类的变革一旦实施，对药品注册工作会产生较大影响。笔者分析如下：
中药分类部分
经典名方分类已经在目前法规体系中有明确规定，这里不赘述。而这次《药品注册管理办法》草案新提出的同方类似药，应该是中药注册的一个新热点。
由于草案只是一个概念，没有深入介绍，笔者推测这个同方类似药应该是为中药仿制药申报开辟通道。但是由于中药成分复杂，药效成分确定困难，如果简单按照仿制药来管理又会出现较多的困难。推出这个同方类似药的概念，估计会参照生物类似药的部分管理模式，例如要求药学高度相似、工艺高度标准化、简化部分临床试验要求等。
化学药品部分
目前的分类已经是经过一次改革后的最新分类了，但是对于部分进口药品显得不是很合适。例如国外药品如属于全球首家申报，但是在中国却属地原因被划归为化学药品五类，显得有些不匹配。这次调整化学药品分类估计会解决这个问题。
生物制品部分
应该说目前的生物制品分类是比较庞杂的，分为两大类：治疗用生物制品和预防用生物制品；而每个大类又各自分为 15 小类，综合算起来有 30 个小类别之多。
虽然 2015 年增加了生物类似药的分类，但是配套文件不是很细致具体。这次生物制品专门增加了生物类似药和不按生物类似药管理的境内已上市生物制品，体现了要彻底厘清这些分类的意图。
谈到生物类似药，欧盟目前法规体系是最健全的；不仅包括总体法规文件，还分别为药学研究与非临床和临床研究各自制定了指南文件，而且针对不同类别的产品，又单独制定了详细的临床试验的分类指南。
根据《药品注册管理办法》草案这部分内容的要求，为了构建关于这部分工作的知识体系，建议药品注册人员学习：
※《药品注册管理办法》（2007 年修订版）附件 1 中药、天然药物注册分类及申报资料要求
※《药品注册管理办法》（2007 年修订版）附件 3 生物制品注册分类及申报资料要求
※《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016 年第 51 号）
※《生物类似药研发与评价技术指导原则》（试行）
※《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》
※《关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》
※《关于发布古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告》（2018 年第 27 号）
※《中药注册管理补充规定》
注册核查和 GMP 检查的有机结合
谈到这个话题时，必须厘清过去几年中国药政改革中注册核查和 GMP 认证检查的责任归属问题。到目前为止：省局主要负责所管辖企业的 GMP 认证和日常检查工作；国家局负责各类研制现场核查和生产现场核查，以及对境外企业进行现场核查和 GMP 检查。
这次修订的《药品注册管理办法》草案对于此问题主要在第 46-51 条来重点介绍。关于研制现场检查，国家局会根据药物创新程度、药物研究机构既往接受检查情况以及审评需要等决定是否开展药品注册研制现场检查。
而关于生产现场检查，基于申报注册的品种、工艺、设施、既往接受检查情况以及审评需要等因素决定是否启动药品注册生产现场检查。
应该说这样的规定是合理的，毕竟国家局资源有限，如果对于每个企业、每类产品都实施力度一致的检查管理方式，其实很难实现的。例如近期多个企业反馈，他们申报的口服仿制药一致性评价的现场核查都没有进行，企业就获得了补充申请批件；国家局这样做的目的就是强化对无菌产品的检查，而淡化风险较低的口服药品的现场检查。
另外，关于生产现场检查和 GMP 检查关系的关系，也在第 48 条和第 49 条进行了详细规定。目前基本可以确认的是 GMP 认证肯定会取消，因此后期省局和国家局应该会根据产品和企业风险分级来制定合适的检查计划。因此说，制药企业还需要持续合规运行才是生存之道。
根据《药品注册管理办法》草案这部分内容的要求，为了构建关于这部分工作的知识体系，建议药品注册人员学习：
※《药品管理法》关于 GMP 的条款
※《药品管理法实施条例》
※《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》
※《仿制药一致性评价现场检查-企业指南》
※《药品注册现场核查管理规定》（2019 年征求意见稿）
※《关于加强化学仿制药注射剂注册申请现场检查工作的公告》(2018 年第 20 号)
※《关于开展化学仿制药注射剂注册生产现场检查有关事宜的通告》(2018 年第 1 号)
※《药品生产企业现场检查风险评定原则》
※《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等 4 个指导原则的通告》（2017 年第 77 号）
鼓励创新的多个通道设立
这部《药品注册管理办法》草案最典型的变化是积极支持创新药注册，并明确规定了优先审评的各类特殊序列。
在这部草案中，先后涵盖了四类优先审评序列：突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序。起草者在后面的说明部分提到，这些优先序列是为了和国际药品注册制度保持一致。下面用表格展示这部分全新的内容。
表 2：各种优先审评序列情况对比表
笔者认为这部《药品注册管理办法》草案在这部分内容还是存在不足。因为在《国家药监局综合司关于《M4：人用药物注册通用技术文档模块一》的意见中提到三种特殊注册序列：特别审批、特殊审批和优先审评审批。但是我们看到在这部分的特殊序列中，对于特殊审批的规定没有任何描述。
根据《药品注册管理办法》草案这部分内容的要求，为了构建关于这部分工作的知识体系，建议药品注册人员学习：
※《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》（局令第 21 号）
※《新药注册特殊审批管理规定》
※《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》(食药监药化管〔2016〕19 号)
※《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》
※《关于临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定基本原则及首批优先审评品种的公告》
仍待厘清的某些问题
这部《药品注册管理办法》草案虽然已经让制药企业注册人员看到了比较清晰的工作路径，也明确了未来自己所面临的更具有挑战性的工作内容。但还是有若干问题需要讨论。鉴于笔者才疏学浅，这里试着提出几点，以供大家讨论：
第一． 建议在某个条款明确药品注册文件的语言类别。由于中文是我国官方语言，建议直接规定所有注册文件的正文和关键附件必须以中文来申报。
第二． 这部《药品注册管理办法》肯定会对现有注册体系产生根本性影响，建议明确哪些法规和指导原则是作废的。但是考虑到目前中国药品注册体系的庞杂，估计最后会加上一句「既往规定和本办法不一致的，以本办法为准」。
第三． 建议在这部文件后面增加术语注释，这是国外法规和国内法规明显不同的地方。尽管中国很多药品法规也有术语注释，但是不管是注释的数量，还是内容严谨性方面，都有明显差距。例如一些产品的公开审评报告中就出现了再加工术语，但是根据中国 GMP（2010 年修订版）只有返工和重新加工的定义。此外，留样和稳定性试验样品的混用也是中国注册文件反复出现的错误之一。
第四．中药的注册规定和 2007 年修订版《药品注册管理办法》类似，也保留了一个悬念。例如第 124 条规定：（中药的要求）中药的注册申请，除按照本办法的规定办理外，其研制和注册管理还应当符合中药的特点，具体要求另行制定。
第五．突破性治疗药物的某些规定还存在不足。欧盟根据突破性治疗药物（ATMP）的产品特点，单独起草了 ATMP 的 GMP 和 GCP，以适应这些产品特有的性质。据最新报道，PIC/S 组织也准备将该组织的 GMP 附录 2 一拆为二，以体现对传统生物制品和 ATMP 的不同管理要求。希望这部在修订的《药品注册管理办法》考虑此变化。
第六．对于临床伦理委员会的作用和工作程序规定偏少。例如第 IV 期临床试验是否需要伦理委员会审批，就需要明确界定。
参考文献：
1.《药品注册管理办法》2007 年修订版
2.《药品注册管理办法》2013 年修订稿草案
3.《药品注册管理办法》2014 年修订稿草案
4.《药品注册管理办法》2016 年修订稿草案
5.《药品注册管理办法》2017 年修订稿草案
6.《药品注册管理办法》2019 年修订稿草案
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