南昌大学黄小林、陈廷涛/港中深唐本忠院士/哈工程冯莉莉AM：细菌-纳米协同癌症治疗

活性兼性/专性厌氧菌具有独特的能力，能够有选择性地寻找肿瘤部位并进行增殖。它们引发了细菌与肿瘤细胞之间的营养竞争，从而加强了肿瘤免疫反应并在原位产生抗癌微生物制剂。因此，这些细菌被广泛应用于肿瘤治疗领域。尽管基于细菌的癌症生物疗法具有独特优势，但治疗效果不佳限制了其在肿瘤治疗中的应用。近年来，人们越来越关注纳米药物与工程细菌的结合，因为这种结合展现出显著的协同效应。例如，工程细菌能有效地将纳米药物输送至肿瘤部位，细菌通过调节肿瘤微环境来增强纳米药物的抗癌效果，而纳米材料的独特光学、磁学、声学和催化特性则有助于推动细菌介导的生物疗法。

近日，南昌大学黄小林研究员、陈廷涛研究员，香港中文大学（深圳）唐本忠院士，以及哈尔滨工程大学冯莉莉博士，在《Advanced Materials》期刊上发表了题为“Synergistic Brilliance: Engineered Bacteria and Nanomedicine Unite in Cancer Therapy”的综述论文（DOI: 10.1002/adma.202313953）。该论文系统总结了工程菌与纳米药物在癌症治疗中的协同抗癌作用，回顾了纳米生物复合材料的制造过程以及工程细菌与纳米药物在癌症治疗中相互促进的机制。此外，论文强调了工程细菌协同多模式癌症疗法的最新进展。

图1.细菌协同纳米药物肿瘤联合多模式治疗

1.细菌在肿瘤治疗中扮演的角色

利用细菌对抗癌症的概念可以追溯到19世纪初，当时研究人员观察到一小部分癌症患者在感染细菌后出现了不同程度的好转。得益于早期的投入，细菌介导的癌症疗法获得了一些发展，典型的例子是使用腔内卡介苗治疗浅表膀胱肿瘤。然而，受限于改造野生细菌的工程技术，以及活细菌消融肿瘤的潜在机制不清晰，这些案例当时并没有引起足够的重视。最近，越来越多兼性和专性厌氧细菌被观察到可以克服生理屏障，选择性地定殖于肿瘤区域。同时，DNA重组技术的快速发展为制备减毒细菌提供了机会。因此，细菌基础的生物疗法重新受到肿瘤学家的关注。随着研究资源的增加，基于细菌的癌症生物疗法在近几十年来取得了实质性进展，并取得了一些临床成功。工程细菌在这些成功的案例中发挥了重要作用，包括通过充当载体来改善药物递送、通过其固有的免疫原性增强肿瘤免疫治疗，以及通过产生抗癌微生物制剂来杀死癌细胞。此外，细菌还可以通过其自然代谢过程，如营养竞争、乳酸消耗和氧气产生来实现生物治疗。

图2.细菌癌症治疗的发展历程。

2.细菌-纳米生物复合材料的构建

为了实现协同治疗的目标，纳米药物和工程细菌需要在肿瘤区域内积累。因此，将工程细菌和纳米药物组装成生物纳米复合物是协同治疗的关键。目前，已经开发了各种物理、化学、生物和混合组合方法来构建纳米生物杂交体。这些修饰方法需要在修饰的过程中不影响工程细菌的生物活性，同时也不能影响纳米药物的功能。该综述系统地探讨了已报道的构建生物纳米复合物的策略设计原则、组合方法和工作机制。

3.细菌与纳米药物的协同效应

纳米药物与工程菌相结合所产生的协同效果主要可以概括为以下几方面：（1）由于纳米药物具有较大的比表面积，引入纳米药物可以提高细菌介导的药物输送的有效负载效率；（2）纳米药物和工程细菌都具备调节肿瘤微环境的功能，通过理性设计纳米药物能够改变肿瘤微环境以促进工程细菌的生长，工程细菌也能改变肿瘤微环境增强纳米药物的功能；（3）纳米药物独特的光、电、磁、热和声等特性也能增强细菌的治疗效果；（4）纳米材料的化学特性，如催化和氧化活性，可以帮助细菌更彻底地实现肿瘤治疗；（5）通过肿瘤微环境触发工程菌和纳米药物之间的相互作用能有效且安全地实现肿瘤治疗的目的（图3）。综合而言，细菌和纳米药物的结合具有广阔的临床应用前景。

图3.细菌与纳米药物的协同治疗作用

4.细菌与纳米药物协同疗法

越来越多的研究表明，多模式协同癌症治疗可以克服肿瘤微环境的复杂性、多样性和异质性，减少不良反应并提高治疗效率。这些优势在工程细菌联合纳米药物协同的多模式癌症治疗中也得到了实现。鉴于此，该综述重点介绍了几种基于细菌生物疗法的多模式协同治疗策略，如细菌协同免疫疗法、光热疗法、化疗以及ROS驱动的疗法等。

全文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202313953

来源：高分子科学前沿

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