麦考酚钠肠溶片

麦考酚钠肠溶片，西药名。为次黄嘌呤单磷酸脱氢酶抑制药。用于与环孢素和皮质类固醇合用，用于对接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应的预防。

本品主要成分为麦考酚钠。

本品为肠溶片。180mg片为淡灰绿色圆形薄膜衣片；360mg片为淡橙红色椭圆形薄膜衣片。

本品适用于与环孢素和皮质类固醇合用，用于对接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应的预防。

1、麦考酚钠肠溶片推荐的起始剂量为每日两次，每次720mg(总剂量1440mg/天)在进食前1小时或进食后2小时空腹服用；随后可根据病人的临床表现及医生的判断进行剂量调整。

2、本品与吗替麦考酚酯片剂或胶囊吸收的速度不同没有医生指导，两者不可以互换。

3、基于口服麦考酚钠和吗替麦考酚酯后，体内的有效治疗成份都是麦考酚酸（MPA)。在MPA的暴露水平相同，治疗效果相当，或者上述联合的情况下，方可在医生指导下替换。

4、应告诫患者不要碾碎、咀嚼或切割本品。应整片吞服以保持片剂肠溶衣的完整性。

5、排斥反应期间的治疗：

（1）肾移植排斥不会引起MPA药代动力学改变；无需减少剂量或中断本品治疗。

（2）肾损伤患者：移植术后肾功能延迟恢复的患者，无须调整剂量。严重慢性肾衰患者(肾小球滤过率<25mL/min/1.73m2BSA)应严密监测游离MPA和总MPAG浓度增加而引起的潜在不良反应。

（3）肝损伤患者：对患有肝器质性疾病的肾移植患者，无需调整剂量。但是，尚不清楚是否需要对其他病因的肝病调整剂量(见【药代动力学】)。

（1）180mg；（2）360mg。

保存于原包装盒中，于30℃以下保存。

进口药品注册标准JX20070130。

1、以下不良反应包括了2项临床对照研究中的药物不良反应。研究评估了在423名初次用药患者和322名肾移植维持患者（1：1随机给药）中使用麦考酚钠和吗替麦考酚酸酯的安全性；在两组治疗人群中存在相似的副作用发生率。最常见（≥10%）的药物不良反应与麦考酚钠、环孢素微乳剂和皮质激素联合用药有关，包括白细胞减少症和腹泻。

（1）恶性肿瘤：接受免疫抑制剂治疗，包括接受麦考酚酸（MPA）联合用药方案治疗的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌（参见【注意事项】）。在本药临床实验中观察到的恶性肿瘤整体发生率如下：接受麦考酚钠治疗1年后，2名初次用药患者（0.9%）和2名维持治疗患者（1.3%）发生淋巴细胞增生症或淋巴瘤；接受麦考酚钠治疗1年后，0.9%的初次用药患者和1.8%的维持治疗患者发生了非黑素瘤皮肤癌；0.5%的初次用药患者和0.6%的维持治疗患者中发生了其他类型的恶性肿瘤。

（2）机会感染：所有接受移植的患者都有增加机会感染的风险；风险随免疫抑制剂的总使用量（参见【注意事项】）的增加而增加。在对肾移植患者进行的临床对照研究中，接受麦考酚钠和其他免疫抑制剂治疗的新肾移植患者1年后最常见的机会感染是巨细胞病毒（CMV）感染、念珠菌感染和单纯疱疹。在麦考酚钠临床研究中观察到的CMV感染（血清学、病毒血症或疾病）总发生率在初次肾移植术后患者中为21.6%，在维持治疗的肾移植患者中为1.9%。

（3）老年患者：老年患者通常属于免疫抑制相关的药物不良反应的高危人群。临床研究中，老年患者接受包括麦考酚钠在内的免疫抑制剂联合治疗时，与年轻个体比较没有显示不良反应增加的风险。

2、其他药物不良反应：

（1）在两项随机、双盲、对照、多中心III期临床研究中报告的可能与麦考酚钠有关的药物不良反应：一项研究是在新肾移植患者中进行，另一项是维持治疗的肾移植患者，其中麦考酚钠联合环孢素微乳剂和皮质激素时的给药剂量为1440mg/天，持续12个月。与药品注册术语规范词典（MedDRA）系统中的组织分类一致。具体内容详见说明书。

（2）由麦考酚酸（包括MMF）引起的不良反应，根据发生部位分类：

①胃肠道：结肠炎，食管炎（包括巨细胞病毒引起的结肠炎和食管炎），巨细胞病毒胃炎．胰腺炎，肠穿孔，胃肠出血，胃溃疡，十二指肠溃疡，肠梗阻感染和侵染：严重的、有时会威胁生命的感染，包括脑脊髓膜炎，感染性心内膜炎，结核和非典型性分枝杆菌感染。多瘤病毒感染相关肾病（PVAN），尤其是BK病毒感染导致的PVAN。有进行性多灶性脑白质病地报道，该病有时是致命的。

②血液系统：嗜中性白血球减少症，全血细胞减少症。在服用吗替麦考酚酯同时选择其他免疫抑制联合治疗的患者中有发生单纯红细胞再生障碍性贫血的报告（见【注意事项】）。

对麦考酚钠、麦考酚酸和吗替麦考酚酸酯，以及对本品所含任何赋形剂成份过敏者禁用。

1、硫唑嘌呤：由于尚未进行与该药物联合使用的研究，建议不要将麦考酚钠与硫唑嘌呤联合使用。

2、阿昔洛韦：在肾功能不全时可能出现MPAG(麦考酚酸葡萄糖醛酸苷)和阿昔洛韦的血浆浓度升高。因此可能存在这两种药物的肾小管分泌竞争，导致MPAG和阿昔洛韦浓度的进一步升高。在此种情况下，患者应当接受仔细的追踪观察。

3、含有镁和铝氫氧化物的抗酸剂：使用抗酸剂会减少麦考酚钠的吸收。麦考酚钠和含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂联合使用会导致麦考酚酸(MPA)整体暴露量降低37%和麦考酚酸(MPA)最大浓度降低25%。当麦考酚钠与抗酸剂《含有镁和铝氢氧化物)联合使用时应谨慎使用。

4、考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物：由于具有阻断药物肠循环的作用，考来烯胺可能会降低麦考酚酸(MPA)的整体暴露量。与考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物联合用药时可能会降低麦考酚钠的效果，应谨慎使用。

5、更昔洛韦：麦考酚酸(MPA)和MPAG的药代动力学性质不受加入更昔洛韦而影响。麦考酚酸(MPA)治疗剂量对更昔洛韦的清除率没有影响。然而，对肾功能不全患者联合使用麦考酚钠和更昔洛韦时，应当仔细观察更昔洛韦的推荐剂量和进行患者监护。

6、他克莫司：一项在稳定期肾移植患者中进行的钙调神经磷酸酶交叉研究中，在环孢素(Neoral)及他克莫司治疗过程中测量麦考酚钠的稳态药代动力学参数。麦方酚酸(MPA)的平均曲线下面积(AUC)提高19%，最大浓度(Cmw)降低大约20%。相反，与使用环孢素治疗相比，使用他克莫司治疗时MPAG的AUC和Cm都降低了约30%。

7、口服避孕药：口服避孕药经过氧化代谢，而麦考酚钠经过葡萄糖苷酸化代谢。临床上口服避孕药应不会对麦考酚钠药代动力学产生影响。然而，尚不知道麦考酚钠对口服避孕药药代动力学的长期影响，口服避孕药的有效性有可能会受到不利影响。

8、环孢素A：对稳定期肾移植患者进行研究时，环孢素A的药代动力学不受稳定剂量的麦考酚钠影响。

1、麦考酚钠是IMPDH（次黄嘌呤单磷酸脱氢酶）抑制剂。因此在理论上应当避免用于患有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）遗传缺陷的患者，如Lesch-Nyhan综合征和Kelley-Seegmiller综合征。

2、因为在妊娠期间使用可能会增加流产和先天性畸形的风险，所以建议在确定妊娠测试结果为阴性后方可开始麦考酚钠治疗。在妊娠期使用以及对避孕的要求见【孕妇及哺乳期妇女用药】。

3、接受免疫抑制剂治疗（包括与麦考酚钠联合用药）的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌（见【不良反应】）。风险表现为与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与某一特定药物的使用无关。与对降低皮肤癌风险的一般性建议一样，暴露在阳光下和紫外光下应该穿着保护衣和使用高保护因子的防晒霜。

4、免疫系统的过度抑制增加了感染的易感性，包括机会感染、致命性感染和败血症。致命性感染会出现在接受免疫抑制的患者中（见【不良反应】）。应认真监测接受麦考酚钠治疗的患者，必须指导病人一旦出现任何感染迹象、意外擦伤、流血或骨髓抑制现象要立即报告（见【不良反应】）。应当根据医生的判断调整剂量。

5、使用吗替麦考酚酯（MMF）患者中已有进行性多灶性脑白质病（PML）的病例报道，有时该疾病是致命的（见【不良反应】）。报道的病例大多具有PML的危险因素，包括免疫抑制治疗和免疫系统缺陷。吗替麦考酚酯代谢产物即为本品的活性成分麦考酚酸（MPA），故本品可能也存在导致PML的潜在危险。医生在对免疫抑制患者报告的神经系统症状鉴别诊断时需考虑PML的可能性，并请神经专科医师会诊。应注意发生多瘤病毒相关肾病（PVAN），尤其是BK病毒感染所致PVAN患者，在使用免疫抑制剂时发生肾功能恶化的鉴别诊断（见【不良反应】）。发生PML或PVAN的患者需减少免疫抑制剂总量，但降低免疫抑制剂用量可能会增加移植器官排斥反应的风险。

6、接受麦考酚钠治疗的患者需要注意可能出现的中性粒细胞减少症，该病症可能与服用的麦考酚酸（MPA）、联合给药方案、病毒感染有关或者与以上诱因的综合作用有关。服用麦考酚酸（MPA）的患者应当在第一个月内每周第二、三个月内每两周进行完整的血细胞计数检查，然后在第一年内每月进行完整的血细胞计数检查。如果发现中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数1.58m2的患者可每日两次．每次服用四片180mg片或两片360mg片（日剂量1440mg）。BSA<1.19m2的儿童患者的剂量无法采用现有的片剂剂量准确给药。

7、老年用药：≥65岁的患者一般都会由于免疫抑制而导致不良药物反应的风险增加。本品的临床研究未纳入足够的65岁及以上年龄的患者，因而无法测定老年与年轻受试者在治疗反应上的差异。从其他报告的临床经验中，未发现老年和年轻患者在治疗反应上存在差异。一般说来，应根据其更可能患肝、肾、心功能降低，伴发其他疾病或采取其他药物治疗的特点，谨慎选择老年患者剂量。最大推荐剂量为每日两次，每次720mg。

8、药物过量：

（1）体征和症状：没有患者麦考酚酸急性药物过量的报告。急性药物过量可能出现的体征和症状可能有：血液学异常，例如：白细胞减少和中性粒细胞减少症以及胃肠道症状，例如：腹痛、腹泻、恶心和呕吐及消化不良。

（2）治疗和处理：对所有药物过量病例都应采取一般支持性措施和对症治疗。尽管透析可以用于去除无活性代谢产物MPAG但并不意味着透析清除可能会影响活性成份麦考酚酸（MPA）的临床作用。这是由于麦考酚酸（MPA）具有非常高的血浆蛋白结合率，达到98%。通过干扰MPA的肠肝循环活性炭或胆酸螯合剂，例如考来烯胺，可能会减少麦考酚酸（MPA）整体暴露量

1、吸收：

（1）体外研究证明麦考酚钠的肠溶片避免了在胃的酸性条件下（pH＜5）释放麦考酚酸（MPA），但在肠内的中性条件下很容易溶解。在肾移植患者中空腹口服给药后，麦考酚钠被广泛吸收。与肠溶衣设计一致，麦考酚酸（MPA）达到最高浓度的时间大约在1.5-2.75小时，MPA浓度上升的滞后时间（T_lag）为0.25-1.25小时。相比之下，服用MMF后，麦考酚酸（MPA）达到最高浓度的时间大约在0.5-1.0小时。

（2）在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的稳定期肾移植患者中，麦考酚酸（MPA）经胃肠道吸收为93%，绝对生物利用度为72%。麦考酚钠药代动力学具有剂量相关性，在360-2160mg的研究剂量范围内呈线性。

2、分布：麦考酚酸（MPA）的平均（±SD）稳态分布体积是54（±25）升，消除相分布体积是112（±48）升。麦考酚酸和麦考酚酸葡萄糖醛酸苷都具有高度蛋白结合的特征，分别为]98%和82%。游离的麦考酚酸（MPA）浓度可能随着蛋白结合位点的降低（尿毒症，肝衰竭，血白蛋白减少）而增加。

3、生物转化：麦考酚酸（MPA）主要通过葡萄糖醛酰基转移酶代谢，生成麦考酚酸（MPA）的葡萄糖醛酸苷。麦考酚酸（MPA）酚羟位的葡萄糖醛酸苷，即MPAG，是主要的代谢物，它并不具有生物活性。而麦考酚酸（MPA）羧酸位的葡萄糖醛酸苷却具有与MPA相当的生物活性，但它只是一个微量代谢物。在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的肾移植患者中，大约28%口服剂量的麦考酚钠在进入系统前代谢转化为MPAG。MPA，MPAG，及MPA羧酸位的葡萄糖醛酸苷的三者间的稳态暴露量比为1：24：0.28。麦考酚酸（MPA）平均清除率为140（±30）mL/分。

4、清除：在稳定期肾移植患者中，麦考酚酸（MPA）绝大多数以MPAG的形式通过尿清除（＞60%），而只有少量的剂量以麦考酚酸（MPA）的形式在尿中出现（3%）。MPAG的平均肾清除率为15.5（±5.9）mL/分。MPAG也有部分分泌在胆汁中并可以通过肠道菌群分解。分解后的麦考酚酸（MPA）可以被再次吸收。在麦考酚钠给药大约6-8小时后，可以测量到麦考酚酸（MPA）浓度的第二个峰，与分解的麦考酚酸（MPA）被重新吸收一致。MPA和MPAG的平均消除半衰期分别为8-16小时和13-17小时。

5、食物的影响：与禁食状态比较，伴随高脂肪饮食（脂肪55g，热量1000卡）服用麦考酚钠肠溶片720mg对MPA的系统暴露（AUC）没有影响。但是，MPA最大浓度（C_max）降低33%，T_lag延迟3.5小时（范围，-6到18小时），T_max延迟5.0小时（范围，-9到20小时）。为避免各次服药时MPA吸收的差异，本品应空腹服用（见【用法用量】和【注意事项】，患者信息）。

6、特殊人群的药代动力学：

（1）肾功能不全：麦考酚酸（MPA）的药代动力学在从正常人到肾功能不全患者中未发生改变。相反，MPAG的暴露量随着肾功能的降低而升高；在无尿的情况下，MPAG的暴露量升高大约8倍。麦考酚酸（MPA）或MPAG的清除率不受血液透析的影响。在肾衰竭的情况下，游离麦考酚酸（MPA）可能显著增加，这可能是因为血中高水平的尿素降低了麦考酚酸（MPA）的血浆蛋白结合。

（2）肝功能不全：在酒精性肝硬化志愿者中，肝麦考酚酸（MPA）葡萄糖醛酸化过程相对不受肝脏器质性疾病的影响。肝脏疾病对该过程的影响可能与特定疾病有关。肝脏疾病大多有胆道系统损伤，例如原发性胆汁性肝硬变，就可能会有不同结果。

（3）儿童：只有有限的麦考酚钠用于儿童的数据。上表给出了以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的稳定期儿童肾移植患者的平均麦考酚酸（MPA）药代动力学参数。与成年肾移植患者比较，儿童患者中的麦考酚酸（MPA）C_max和AUC变异性增加。麦考酚酸（MPA）平均的AUC值比接受720mg麦考酚钠治疗的成年患者高。麦考酚酸（MPA）的平均表观清除率大约是7.7L/小时。剂量为200-300mg/m²的麦考酚钠相应的麦考酚酸（MPA）AUC在30-50μg/小时/mL之间。

（4）性别：麦考酚钠的药代动力学不具备临床显著的性别差异。

（5）老年人：基于初步数据，麦考酚酸（MPA）暴露量在年龄上看来没有临床上的显著差异。

1、麦考酚钠是麦考酚酸（MPA）的钠盐。麦考酚酸（MPA）是一种选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，能够抑制乌嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤DNA的合成。

2、麦考酚酸（MPA）对淋巴细胞的抑制作用较对其他细胞强。因为T、B淋巴细胞的增生只能依靠经典途径合成嘌呤，其他细胞还可以通过补救途径合成。因此，麦考酚酸（MPA）的作用是对钙神经蛋白抑制剂（干扰细胞因子的转录和静止期的T淋巴细胞）的补充。

1、麦考酚钠对大鼠和小鼠的毒性研究中，主要的影响器官是造血和淋巴系统。产生上述毒性作用的系统暴露水平等于或小于肾移植患者麦考酚钠推荐治疗剂量（1.44g/天）的临床暴露水平。

2、麦考酚钠的非临床毒性特点看起来与人体暴露于麦考酚酸（MPA）所观察到的不良事件一致。目前后者所提供的安全性资料对于患者人群的相关性更强（见【不良反应】）。

3、口服40mg/kg/天的麦考酚钠对雄性大鼠的生殖力没有影响。20mg/kg的剂量对于雌性大鼠的生殖力亦无作用。这些剂量是临床推荐剂量的5-9倍。

4、在剂量为1mg/kg的麦考酚钠对大鼠的致畸研究中，可以观察到子代的畸形，如无眼、露脑、脐疝。该剂量的系统暴露相当于麦考酚钠治疗剂量（1.44克/天）临床暴露的0.05倍（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。麦考酚酯钠盐和麦考酚酸吗乙酯在致畸潜在危险中没有相关的定性或定量差异。

5、单一剂量口服MPA在大鼠中耐受尚可（LD50为350-700mg/kg），在小鼠或猴子中能很好耐受（LD50超过1000mg/kg），在家兔中能非常好的耐受（LD50超过6000mg/kg）。

6、有5项实验对麦考酚钠的潜在基因毒性进行了测定。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶脱氧核苷激酶实验、V79中国仓鼠细胞微核实验和体内小鼠微核实验中，麦考酚酸（MPA）是致突变剂；在细菌突变实验和人淋巴细胞染色体畸变实验中，麦考酚钠没有基因毒性。对小鼠骨髓微核实验中产生基因毒作用的最低剂量可产生约3倍于麦考酚钠对肾移植患者临床受试剂量（1.44克/天）的系统暴露（AUC或Cmax）。

7、所观察到的麦考酚钠的致突变作用很可能是由于细胞中用来合成DNA的各种核苷的相对丰度出现了变化。

8、在一项为期104周的大鼠口服致癌性研究中，每天9mg/kg的麦考酚钠无致癌作用。最高受试剂量可导致约0.6-1.2倍于肾移植患者推荐剂量（1.44克/天）的系统暴露。在吗替麦考酚酯对大鼠进行的平行研究中，亦观察到类似的结果。在一项为期26周对P53杂合子转基因小鼠模型的口服致癌性实验中，每天200mg/kg的麦考酚钠并没有致癌作用。由于上述模型的经验有限，这些结果目前尚不能被明确评价。