FeCl3催化吲哚烯丙醇Nazarov环化合成新型稠环吲哚.pdf

2016 年第 24 卷合 成 化 学Vol. 24, 2016 第 6 期, 503 506Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo. 6, 503 506 快递论文 FeCl3催化吲哚烯丙醇 Nazarov 环化合成新型稠环吲哚 谷占收, 许兴珠, 钱后俊, 冯 伟, 王治明* (常州大学 石油化工学院,江苏 常州 213164) 摘要: 以吲哚-2-甲醛和取代苯乙酮为原料,经 3 步反应合成了 10 个吲哚烯丙基醇(5a 5j);以 FeCl36H2O 为 催化剂,二氯甲烷为溶剂, 5 于 40 经分子内 Nazarov 环化反应,合成了 10 个新型稠环吲哚(6a 6j),其结构 经1H NMR, 13C NMR 和 HR-ESI-MS 表征。 关 键 词: 吲哚-2-甲醛; 取代苯乙酮; 三氯化铁催化; 吲哚烯丙醇; Nazarov 环化; 稠环吲哚; 合成 中图分类号: O626. 13; O621. 3 文献标志码: A DOI: 10. 15952/ j. cnki. cjsc. 1005-1511. 2016. 06. 15373 Synthesis of Novel Polycyclic Indoles by FeCl3-Catalyzed Nazarov Cyclization of Indole Allylic Alcohols GU Zhan-shou, XU Xing-zhu, QIAN Hou-jun, FENG Wei, WANG Zhi-ming* (School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China) Abstract: Ten indole allylic alcohols(5a 5j) were obtained by a three-step reaction of indole-2-car- boxaldehyde with substituted acetophenones. Ten novel polycyclic indoles(6a 6j)were synthesized by Nazarov cyclization of 5 at 40 , using dichloromethane as solvent and FeCl36H2O as catalyst. The structures were characterized by 1H NMR,13C NMR and HR-ESI-MS. Keywords: indole-2-carboxaldehyde; acetophenone; FeCl3-catalysis; indole allylic alcohol; Nazarov cyclization; polycyclic indole; synthesis 收稿日期: 2015-11-05; 修订日期: 2016-04-05 基金项目: 国家自然科学基金资助项目(21372033); 江苏省高校自然科学研究重大项目(12KJA150002 和 14KJA150002); 江 苏省青蓝工程项目 作者简介: 谷占收(1987 - ),男,汉族,河南濮阳人,硕士研究生,主要从事催化合成的研究。 通信联系人: 王治明,教授,硕士生导师, E-mail: zhiming cczu. edu. cn 吲哚类化合物是重要的苯并五元氮杂环化合 物,普遍存在于天然产物和合成药物中1。 其 中,含吲哚并五元碳环骨架的生物碱,如月橘烯 碱2,蕈青霉素3,青霉震颤素4等,均有良好的 生物活性。 合成吲哚并五元环类化合物(A)的方 法主要有以下两种:(1)Olivier 等5以对甲氧基 苯肼和 3-羧基环戊酮为原料,通过分子内缩合和 -迁移重排,合成 A。 该方法的主要缺点是:反应 底物适用范围较窄,反应选择性不高。 (2)Stoltz 等6以醋酸钯为催化剂,以吲哚母核 3-位被烯烃 取代的吲哚化合物为底物,经一步法构建五元环, 合成一系列 A。 该方法的主要缺点是:醋酸钯价 格昂贵,不利于工业化生产。 因此,开发高效、温 和的方法合成 A 成为热门研究课题7 -9。 本文以吲哚-2-甲醛和取代苯乙酮(1a 1j) 为原料,经 3 步反应合成了 10 个吲哚烯丙基醇 (5a 5j);以 FeCl36H2O 为催化剂,二氯甲烷 为溶剂, 5 于 40 经分子内 Nazarov 环化反应, 合成了 10 个新型稠环吲哚(6a 6j, Scheme 1), 其结构经1H NMR, 13C NMR 和 HR-ESI-MS 表征。 Scheme 1 1 实验部分 1. 1 仪器与试剂 SGW X-4 型显微熔点仪;Bruker ARX-300/ 400 MHz 型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS 为内 标);6540 UHD Q-TOF LC/ MS 型高分辨质谱仪 (MeOH 为溶剂)。 所用试剂均为分析纯,使用前未经纯化。 1. 2 合成 (1) 5a 5j 的合成(以 5a 为例) 在圆底烧瓶中加入吲哚-2-甲醛 150 mg(1 mmol), 苯乙酮 150 mg(1. 2 mmol) 和乙醇 2. 0 mL,冰浴冷却下滴加 15% NaOH 溶液 0. 5 mL,滴 毕,于室温反应至终点(TLC 跟踪)。 用稀盐酸调 至 pH 7,析出黄色固体,抽滤,滤饼真空干燥后用 乙醇重结晶得黄色晶体 2a。 在史莱克管中加入 NaH 60 mg(1. 5 mmol), 抽真空置换氮气三次,加无水 DMF 2 mL,于 0 滴加 2a 250 mg(1 mmol)的 DMF(1 mL)溶液,滴 毕,搅拌下于室温反应 30 min。 于 0 滴加 TsCl 270 mg(1. 4 mmol)的 DMF(1 mL)溶液,滴毕,反 应过夜。 加水终止反应,用二氯甲烷(3 30 mL) 萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液 旋干,残余物经硅胶柱层析洗脱剂 A:V(石油 醚) V(乙酸乙酯) =5 1纯化得黄色固体 3a。 在史莱克管中加入3a 200 mg(0. 53 mmol)和 THF 4 mL,冰浴冷却下滴加 1 molL -1C 6H5MgBr (4a) 1. 0 mL(1 mmol),滴毕,于 70 反应至终 点(TLC 跟踪)。 用饱和 NH4Cl 溶液淬灭反应,用 乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥30 min, 抽滤,滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A = 20 1)纯化得白色固体吲哚烯丙基醇(5a)。 用类似的方法合成白色固体 5b 5j。 (2) 6a 6j 的合成(以 6a 为例) 在史莱克管中加入 5a 48 mg(0. 1 mmol), FeCl36H2O 1. 4 mg(5 mol)和 CH2Cl21 mL,搅 拌下回流(40 )反应至终点(TLC 跟踪)。 加饱 和食盐水终止反应,用乙酸乙酯萃取,有机相用无 水 Na2SO4干燥 30 min,抽滤,滤液浓缩后经硅胶 柱层析(洗脱剂: A =20 1)纯化得白色固体 6a。 用类似的方法合成白色固体 6b 6j。 6a: 收率 92%, m. p. 147. 5 148. 5 ; 1H NMR : 8. 06 8. 04(d, J = 4. 9 Hz, 1H), 7. 70 7. 68(d, J = 5. 01 Hz, 2H), 7. 25 7. 23 (d, J = 5. 2 Hz, 1H), 7. 22 7. 15(m, 15H), 7. 05 7. 04(d, J =3. 3 Hz, 1H), 2. 32(s, 3H); 13C NMR : 150. 1, 144. 9, 144. 2, 141. 0, 139. 6, 135. 0, 134. 4, 129. 8, 128. 5, 127. 8, 126. 9, 126. 7, 124. 1, 123. 3, 122. 4, 118. 8, 114. 9, 63. 2, 21. 6; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for 405 合 成 化 学 Vol. 24, 2016 C30H24NO2S + M + H + 462. 152 2, found 462. 152 0。 6b: 收率 88%, m. p. 129. 2 129. 6 ; 1H NMR : 8. 06 8. 03(d, J = 8. 5 Hz, 1H), 7. 70 7. 68(d, J = 8. 3 Hz, 2H), 7. 25 7. 02 (m, 16H), 2. 32 ( s, 3H), 2. 27 ( s, 3H); 13C NMR : 150. 4, 145. 0, 144. 3, 141. 4, 139. 7, 138. 0, 136. 8, 135. 2, 134. 6, 129. 9, 129. 3, 128. 6, 127. 9, 127. 7, 127. 1, 126. 8, 124. 2, 123. 4, 122. 3, 119. 0, 115. 1, 63. 1, 21. 7, 21. 1; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C31H26 NO2S + M + H + 476. 167 9, found 476. 167 6。 6c: 收 率 84%, m. p. 74. 5 75. 2 ; 1H NMR : 8. 06 8. 03(d, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 71 7. 68(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 27 7. 01 (m, 14H), 6. 75 6. 72(d, J = 8. 8 Hz, 2H), 3. 67(s, 3H), 2. 24(s, 3H); 13C NMR : 157. 5, 149. 3, 143. 8, 143. 1, 140. 3, 138. 6, 134. 0, 133. 6, 131. 7, 128. 7, 127. 9, 127. 4, 126. 7, 125. 8, 125. 6, 123. 0, 122. 2, 121. 0, 117. 8, 113. 9, 112. 8, 61. 5, 54. 2, 20. 5; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C31H26NO3S + M + H + 492. 162 8, found 492. 162 5。 6d: 收率 93%, m. p. 169. 3 170. 2 ; 1H NMR : 8. 07 8. 04(d, J = 8. 3 Hz, 1H), 7. 71 7. 68(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 25 7. 10 (m, 13H), 7. 02 7. 01(d, J = 5. 5 Hz, 1H), 6. 91 6. 85(m, 2H), 2. 32(s, 3H); 13C NMR : 161. 8(d, JFC=244. 29 Hz), 150.0, 144.9, 144.2, 140.8, 139. 6, 136. 7(d, JFC= 3. 2 Hz), 134. 9, 134.3, 129. 8, 129. 4(d, JFC= 7. 5 Hz), 128. 6, 127.8, 127.1, 126. 7, 126. 5, 124. 1, 123.4, 122.5, 118.7, 115.3(d, JFC=21.1 Hz),115.0,62.5,21.6; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C30H23NO2SF + M + H +480.142 8, found 480.142 6。 6e: 收率 68%, m. p. 125. 7 126. 9 ; 1H NMR : 8. 07 8. 04(d, J = 9. 3 Hz, 1H), 7. 71 7. 68(d, J = 8. 2 Hz, 2H), 7. 26 7. 08 (m, 15H), 7. 01 6. 99(d, J = 5. 5 Hz, 1H), 2. 33(s, 3H); 13C NMR : 149. 7, 145. 0, 144. 2, 140. 4, 139. 9, 139. 6, 134. 9, 134. 0, 132. 7, 129. 8, 129. 1, 128. 6, 127. 8 , 127. 2, 126. 7, 126. 4, 124. 1, 123. 5, 122. 7, 118. 6, 115. 0, 62. 6, 21. 5; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C30H23 NO2SCl + M +H + 496.113 3, found 496.113 5。 6f: 收率 78%, m. p. 163. 7 164. 2 ; 1H NMR : 8. 07 8. 04(d, J = 8. 2 Hz, 1H), 7. 71 7. 68(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 32 7. 15 (m, 13H), 7. 05 6. 99(m, 3H), 2. 32(s, 3H); 13C NMR : 149. 6, 145. 0, 144. 2, 140. 5, 140. 3, 139. 6, 134. 8, 133. 9, 131. 6, 129. 8, 129. 5, 128. 6, 127. 8, 127. 2, 126. 7, 126. 4, 124. 1, 123. 5, 122. 7, 120. 9, 118. 7, 115. 0, 62. 7, 21. 6; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C30H23 NO2SBr + M + H + 540. 0627,found 540. 062 5。 6g: 收 率 73%, m. p. 71. 4 72. 6 ; 1H NMR: 8. 01 7. 98(d, J = 9. 3 Hz, 1H), 7. 64 7. 62(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 39 7. 36 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 7. 21 7. 09(m, 13H), 6. 96 6. 94(d, J =5. 5 Hz, 1H), 2. 26 (s, 3H); 13C NMR : 149. 4(q, J FC = 273. 3 Hz), 145. 6, 145. 1, 144. 3, 140. 0, 139. 6, 134. 9, 133. 7, 129.8(q, JFC= 32. 3 Hz), 128. 7, 128. 0, 127. 9, 127.3 , 126. 7, 126. 3, 125. 4(q, JFC= 3. 7 Hz), 124.2, 123.6, 123. 0, 118. 6, 115. 1, 63. 0, 54.2, 21.5; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C31H23NO2SF3 + M +H + 530.139 6, found 530.139 3。 6h: 收率 80%, m. p. 176. 5 177. 2 ; 1H NMR : 8. 05 8. 03(d, J = 8. 5 Hz, 1H), 7. 70 7. 67(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 24 6. 98 (m, 15H), 2. 29 ( s, 3H), 2. 26 ( s, 3H); 13C NMR : 150. 4, 144. 9, 144. 1, 139. 6, 138. 1, 136. 6, 135. 1, 134. 6, 129. 8, 129. 2, 127. 7, 126. 7, 124. 0, 123. 2, 122. 0, 118. 9, 114. 9, 62. 6, 21. 5, 21. 1; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C32H28NO2S + M + H + 490. 183 5, found 490. 183 3。 6i: 收 率 76%, m. p. 62. 6 63. 5 ; 1H NMR : 8. 10 8. 07(d, J = 7. 1 Hz, 1H), 7. 73 7. 70(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 28 7. 16 (m, 10H), 7. 09 7. 07(d, J = 5. 5 Hz, 1H), 6. 76 6. 74(d, J =5. 5 Hz, 1H), 2. 31(s, 3H), 1. 70(s, 3H); 13C NMR : 151. 6, 144. 9, 144. 4, 140. 7, 139. 7, 135. 3, 135. 1, 129. 9, 128. 7, 126. 8, 126. 5, 126. 4, 123. 9, 123. 2, 121. 1, 505 第 6 期 谷占收:FeCl3催化吲哚烯丙醇 Nazarov 环化合成新型稠环吲哚 118. 7, 114. 1, 53. 8, 22. 7, 21. 6; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C25H22NO2S + M + H + 400.136 6, found 400.136 2。 6j: 收 率 61%, m. p. 78. 4 79. 2 ; 1H NMR : 8. 04 8. 01(d, J = 9. 0 Hz, 1H), 7. 63 7. 60(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 35 7. 02 (m, 11H), 6. 64 6. 62(d, J = 6. 7 Hz, 1H), 2. 23(s, 3H), 2. 17 2. 11(m, 2H), 0. 53 0. 48 (t, J = 14. 6 Hz, 3H); 13C NMR : 148. 5, 144. 3, 143. 7,139. 4, 138. 5, 133. 9, 131. 7, 128. 7, 127. 5, 126. 2, 125. 8, 125. 7, 122. 9, 122. 0, 120. 9, 118. 2, 114. 0, 53. 4, 28. 7, 20. 5, 8. 1; HR-ESI-MS m/ z: Calcd for C26H24NO2S + M + H + 414. 152 2, found 414. 151 9。 2 结果与讨论 2. 1 反应条件优化 表 1 6a 合成条件的优化 Table 1 Optimization of reaction conditions for synthesizing 6a No.催化剂溶剂温度/ 时间/ min 收率/ % 1FeCl36H2Otoluene406059 2FeCl36H2Obenzene406065 3FeCl36H2ODCM40892 4FeCl36H2OCHCl3404053 5FeCl36H2OTHF409046 6FeCl36H2OCH3CN407066 7FeCl36H2ODCE402081 8FeBr3DCM40555 9FeCl2DCM407526 10Fe(NO3)3DCM401558 11FeCl3DCM401088 12ZrCl4DCM401090 13TsOHDCM40220 14FeCl36H2ODCM304084 15FeCl36H2ODCM209079 16FeCl36H2ODCM1012063 为优化 6 的合成条件,以 6a 为例,考察了催 化剂、溶剂、反应温度和反应时间对 6a 收率的影 响,结果见表 1。 由表 1 可见,No. 1 No. 7 为溶 剂对 6a 收率的影响,以 CH2Cl2为溶剂时,反应最 快(8 min),收率最高(92%)。 No. 3, No. 8 No. 13 为催化剂对 6a 收率的影响,虽然以 TsOH 为催 化剂(No. 13),反应速度最快(2 min),但收率较 低(20%),以 FeCl36H2O 为催化剂,反应速度 较快,收率较高(No. 3, 92%); No. 3, No. 14 No. 16为反应温度对 6a 收率的影响,反应温度 40 时, 收 率 最 高 ( No. 3, 92%), 温 度 降 低 (No. 14 No. 16),反应速度明显减慢,6a 收率降 低,且有少量不明副产物生成。 综上所述, 合成 6a 的最佳反应 条 件 为: CH2Cl2为溶剂,FeCl36H2O 为催化剂,反应温度 40 ,反应时间 8 min, 收率 92%。 2. 2 底物拓展 在最优合成条件下进行底物拓展,结果见 Scheme 1。 由 Scheme 1 可见,当底物带有吸电子 基团或推电子基团时,产物收率均较高,该反应的 底物适应性较强。 3 结论 通过 FeCl36H2O 催化吲哚烯丙基醇分子内 Nazarov 环化反应,合成了一系列新型的稠环吲 哚。 该方法具有操作简单,选择性好,反应条件温 和,成本较低等优点。 该方法对拓展 Nazarov 环 化反应在有机合成中的应用,有一定借鉴意义。 参考文献 1 Lancianesi S, Palmieri A, Petrini M. Synthetic ap- proaches to 3-(2-nitroalkyl) indoles and their use to access tryptamines and related bioactive compounds J. Chem Rev,2014,114:7108 -7149. 2 高吉刚,周杰,曲祥金. 植物激素吲哚乙酸分子模 板聚合物的分子识别特性J. 分析化学研究报 告,2003,31:1173 -1177. 3 Tagami K, Liu C, Minami A, et al. Reconstitution of biosynthetic machinery for indole-diterpene paxilline in Aspergillus oryzaeJ. J Am Chem Soc,2013,135 (4):1260 -1263. 4 Wilson B J, Wilson C H, Hayes A W. Metabolism of Propham(isopropyl N-phenylcarbamate) in the rat J. Nature,1968,220:77 -78. (下转第 539 页) 605 合 成 化 学 Vol. 24, 2016 拌下于0 缓慢加入硼氢化钠1. 02 g(27 mmol), 加毕,缓慢滴加三氟化硼 7. 64 g 的乙醚(20 mL) 溶液,滴毕(约 10 min),于室温反应 30 min;于 45 反应 5 h。 冷却至 0 ,加水(1 mL)淬灭反应, 蒸除溶剂,残余物加入 5% NaOH 溶液 20 mL,用 二氯甲烷(2 30 mL)萃取,合并萃取液,减压蒸 干得 5 3. 14 g,收率 63%,m. p. 181. 6 181. 9 (181. 5 182. 8 6)。 (5) 1 的合成6 将5 7. 14 g 溶于甲醇30 mL 中,冷却至0 , 搅拌下缓慢滴加 6 molL -1盐酸 10 mL,滴毕,升 至室温,反应 30 min,于 50 反应 2 h。 减压除 溶,加水 20 mL,用乙酸乙酯(2 30 mL)萃取,合 并萃取液,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后用石油 醚/ 乙酸乙酯重结晶得白色固体 1 7. 71 g,收率 98%,纯度 99. 5%,单一杂质 99. 9%。 2 结论 以(R)-1-萘乙胺为原料,通过 5 步反应制得 盐酸 西 那 卡 塞 盐 酸 盐, 总 收 率 40%, 纯 度 99. 5%,单一杂质 99. 9%。 此路 线中间产物均为固体,便于分离纯化,且原料经济 易得,操作简单,产物收率高,纯化过程简便,安全 可靠等优点,适用于工业化生产。 参考文献 1 Nemeth E F, Steffey M E, Hammerland L G , et al. Cal- cimimetics with potent and selective activity on the para- thyroid calcium receptorJ. Proceedings of the National Academy of Sciences,1998,95(7):4040 -4045. 2 Nemeth E F, Heaton W H, Miller M, et al. Pharma- codynamics of the type II calcimimetic compound cina- calcet HClJ. Journal of Pharmacology and Experi- mental Therapeutics,2004,308(2):627 -635. 3 Wagenen B C V, Moe S T, Balandrin M F, et al. Ar- omatic amines for complexing calcium: US 621 124 4B1P. 2001. 4 Nemeth E F, Wagenen B C V, Balandrin M F, et al. Calcium receptor-active molecules: US 603 1003A P. 2000. 5 Nemeth E F, Wagenen B C V, Balandrin M F, et al. Carbocyclic-alkyl secondary amines:US 601 1 06 8A P. 2000. 6 Bian xueguo. Synthesis process of cinacalcet hydro- chloride J. Hans Journal of Medicinal Chemistry, 2014,02(01):1 -5. 7 Thiel O R, Bernard C, Tormos W, et al. Practical synthesis of the calcimimetic agent,cinacalcetJ. Tet- rahedron Letters,2008,