Nature子刊报道：“纳米抗体”有望预防移植后患者的致命病

HCMV感染对人类健康造成严重威胁，几乎可以感染所有器官。对于大多数人来说，病毒处于休眠状态，隐藏在白细胞内，潜伏期可达数十年。如果病毒在健康个体中重新激活，通常不会引起症状。而对于免疫功能低下的人如需要服用免疫抑制药物的移植受者，HCMV 重新激活可能是毁灭性的。且目前还没有针对HCMV的有效疫苗。

因此，如果能了解HCMV潜伏期的病毒早期表达机制，特异性识别并杀死病毒，将对免疫系统疾病或移植后患者有重大意义。

近年来的研究发现，HCMV编码的G蛋白偶联受体US28信号传导对于 HCMV 潜伏期的建立和维持至关重要。US28很可能在病毒感染初期就表达并整合至细胞膜系统，其与正常细胞趋化因子受体有一定的结构同源性，后者与免疫系统的调节有关，功能涉及到炎症和肿瘤生成等病理进程，而US28也参与影响这些进程。

在近期《NATURE COMMUNICATIONS》上发表的一项研究中，荷兰阿姆斯特丹自由大学和剑桥大学的研究人员找到了一种名为“VUN100bv”的靶向US28双价纳米抗体，能够识别潜伏病毒并诱导免疫细胞对血液中病毒进行清除。

靶向移植供体和受体中的潜伏病毒库可以降低移植患者 HCMV 相关疾病的发生率和严重程度。潜伏感染的 CD34+ 造血祖细胞及其衍生的 CD14+ 单核细胞通过染色质结构的重塑和病毒主要立即早期启动子/增强子区域 (MIEP) 的多个抑制转录因子来抑制 IE 基因表达。通过使用泛特异性组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，该研究团队先前发现在潜伏感染的单核细胞中瞬时激活裂解IE基因表达可导致CTL介导的感染细胞的杀伤，基于此，他们希望开发一种病毒特异性分子，该分子可以限制脱靶效应，并诱导 IE 基因表达，以用作“shock and kill”疗法。

（“shock and kill”简单理解就是，强制感染的细胞再次产生病毒[“shock”阶段]，病毒转录激活细胞后再被特定识别杀死，即[“kill”阶段]，shock and kill疗法在艾滋病领域被广泛研究。）

在这项研究中，作者们展示了基于先前报道的一种抗US28单价纳米抗体 VUN100 而开发出的双价纳米抗体 VUN100bv 对潜伏感染细胞的部分再激活和 CTL 介导的杀伤。VUN100bv 结合并部分抑制病毒蛋白 US28 的信号传导。研究结果显示 VUN100bv 的部分反向激动活性导致 MIEP 的瞬时激活和随后的 IE 基因表达在潜伏期，但没有完全的病毒再激活。因此，VUN100bv 治疗促使 CTL 识别和杀死潜伏感染的单核细胞，并证明了VUN100bv在体外实验感染的PBMCs中降低潜伏病毒载量的有效性。

联合第一作者Elizabeth Elder博士说：“VUN100bv纳米抗体的绝妙之处在于它重新激活了病毒，足以使其对免疫系统可见，但又不会导致病毒的复制和传播，这就像是迫使病毒主动露头，然后引来免疫系统将其杀死。”

纳米抗体，顾名思义，比常规抗体体积小得多，这使得它们非常适合特定类型的抗原，并且具有更易生产，特异性更强等优点，因此也被业界认为有望彻底改变抗体疗法。

全球首个上市纳米抗体药物Cablivi(Caplacizumab)于2018年9月3日获批用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜(aTTP)，另外也有众多纳米抗体已经在针对类风湿性关节炎和某些癌症等疾病领域开展临床试验。而这次荷兰和英国团队开发的靶向特定病毒蛋白 (US28) 的纳米抗体，也有望成为一种用于减少甚至预防器官移植患者的巨细胞病毒感染的新型疗法。